G蛋白偶联受体的共同激活机制

G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptor, GPCR)构成人体中最庞大的膜蛋白家族，也是最重要的一类药物靶 标。随着GPCR结构解析技术的突破，目前已破解八十余个受体的400多个结构，揭示出GPCR复杂多样的配体结合模式和 跨膜信号转导机制。近年来，残基相互作用计算已实现对GPCR构象变化的精细描述，揭示出A家族GPCR存在共同的激活 机制。文章简要回顾GPCR激活机制研究的方法和创新点，并对A家族GPCR共同激活机制如何推动功能研究和药物研发进行展望。     

生物医用纳米材料在增强肿瘤细胞免疫原性死亡中的应用

激活机体的适应性免疫反应是提升长期抗肿瘤疗效的关键因素.化学治疗、放射治疗、光动力治疗(photodynamic therapy, PDT)等方法可诱导肿瘤细胞发生凋亡并伴随着免疫原性死亡(immunogenic cell death, ICD). ICD引起的损伤相关分子模式(damage associated molecular patterns, DAMPs)分子的暴露或释放可刺激免疫系统发挥抗肿瘤免疫作用,招募抗原递呈细胞(antigen-presenting cell, APC),激活T细胞适应性免疫应答.因此,在肿瘤免疫治疗中ICD诱导剂可以改善其治疗效果,从而提高患者生存率.越来越多的研究表明,基于纳米材料的癌症治疗平台不仅可以实现特定肿瘤微环境(tumor microenvironment, TME)刺激响应的药物控制释放,并且其可以调节TME进而诱导肿瘤细胞发生ICD,这撞击出了癌症纳米医学的新火花.自此以后,设计和构建增强肿瘤ICD效应的生物医用材料的相关研究受到了极大关注.基于此背景,本文首先介绍了肿瘤ICD的成因以及纳米材料在诱导肿瘤ICD中发挥的多重功能.其次...     

中药特异质肝损伤易感因素的代谢组学研究:以何首乌制剂为例

药物特异质肝损伤的易感机制是当前临床毒理学研究的难点.本研究以何首乌制剂——润燥止痒胶囊为例,结合临床病例分析,采用代谢组学探讨其肝损伤可能的易感机制.病例分析表明润燥止痒胶囊相关肝损伤具有较典型的特异质属性,且与免疫异常活化有关.在正常小鼠上,灌胃润燥止痒胶囊对肝功能生化指标和肝组织病理无显著影响;在易感模型小鼠,免疫应激造模因素并未引起肝损伤表型,仅伴随肝组织少量炎性免疫细胞浸润,但从代谢组学可见组氨酸和丙氨酸等代谢通路显著上调(P0.01)和色氨酸等代谢通路显著下调(P0.01),提示代谢重编程可能是其肝损伤易感因素的重要内在机制;而在免疫应激易感因素基础上,灌胃润燥止痒胶囊引起了显著的肝损伤表型,并伴有肝组织大量炎性免疫细胞浸润和炎症反应,同时代谢组学上亦表现为花生四烯酸、亚油酸、甘油磷脂、胆汁酸等与炎症相关代谢通路的显著改变.综合提示代谢重编程可能是药物特异质肝损伤易感性的重要机制之一.基于易感因素相关的代谢紊乱通路,筛选发现了亚油酸、骨化二醇、18-羟基皮质酮等10个生物标志物可较好地识别易感模型动物(ROC分析中AUC均大于0.9),对临床识别易感人群具有潜在的应用价值.     

综合运用虚拟筛选三维定量构效关系模型发现潜在 TRPC4 配体

瞬时感受器电位通道 4( TRPC4) 可能是一种调节人体生理和病理生理功能的关键靶点． 通过计算机辅助药物设计和一系列虚拟筛选方法，结合 Hiphop 药效学团模型，筛选出一系列可能具有良好活性的的 TRPC4 配体化合物，并研究了这些化合物对大鼠胰岛细胞生长的影响． 结果显示，其中新化合物 7 促进了大鼠胰岛细胞的生长，EC₅₀值为 3.58 μmol /L． 然而，化合物 7 对被干扰了 TRPC4 表达的大鼠胰岛细胞的生长无显著性作用． 与此同时，给予化合物 7 后，大鼠胰岛细胞 TRPC4 mRNA 的表达显著降低．因此，化合物 7 可能是一个潜在的 TRPC4 抑制剂，从而可能对糖尿病的治疗起到一定的作用．     

读两本“哈尼族传统医学”研究新作

近年来对于民族医药的整理研究成果相当丰富,最近的例子是两部关于哈尼族医药的著作。文章在简介这两部内容丰富、结构严整的著作之外,也在某些具体问题的分析方面提出了一些不同看法。     

妊娠合并新型冠状病毒肺炎的药物治疗

目的:探讨妊娠合并新型冠状病毒肺炎(COVID-19)的药物治疗,以期为一线临床医师抗击疫情提供参考.方法:参考国家卫生健康委员会发布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》、国内外相关诊疗建议及文献报道,对新型冠状病毒及COVID-19的特点、COVID-19药物治疗和妊娠合并COVID-19治疗药物的分类、用法用量、安全性进行总结.结果:COVID-19孕妇用药时需考虑药物的疗效及母胎安全,其中洛匹那韦/利托那韦、部分抗菌药物在权衡利弊后可试用,并注意药物不良反应;α-干扰素、奥司他韦、激素、对乙酰氨基酚、中药应谨慎使用;利巴韦林则属于妊娠禁忌.结论:目前尚缺乏治疗妊娠合并COVID-19的特异性药物,仍需在临床实践中总结经验,进一步研究相关药物的疗效及安全性.     

葡萄糖氧化酶纳米药物介导癌症联合治疗的应用进展

纳米药物在癌症疾病的诊断和治疗中展示了重要的作用。葡萄糖氧化酶(GOD)纳米药物催化消耗葡萄糖,同时消耗O_2,产生葡萄糖酸和H_2O_2,阻碍肿瘤的营养供应,降低肿瘤微环境的O_2含量和酸度,增强氧化应激等效果。GOD纳米药物联合其他治疗手段可实现对癌症的协同治疗。本文介绍了近年来国内外关于GOD纳米药物联合化药、Fenton试剂和光敏剂等活性分子在协同治疗癌症中的应用所取得的进展,有望提供更优、安全、高效的抗肿瘤策略。     

功能化二氧化硅纳米材料在肿瘤治疗领域的应用

纳米材料(如脂质体、聚合物胶束、树枝状聚合物)基于其良好的物理化学特性,在药物递送、成像诊断等肿瘤诊疗领域拥有巨大的应用前景.其中,介孔二氧化硅纳米材料(mesoporous silica nanomaterials, MSNs)具有独特的孔径结构、较大的比表面积,并且其粒径大小、形貌结构易于调控,同时结合多种修饰手段,在生物医学领域引起了广泛的关注. MSNs材料功能化修饰后,可作为化学药物、基因、核酸、多肽、蛋白酶等治疗药物载体,在内、外源性刺激触发下,对肿瘤部位进行特异性靶向识别和可控性药物释放,使得肿瘤诊疗一体化成为可能.本文在对MSNs材料独特的物理化学特性进行介绍的基础上,综述了其在现代生物医学中的发展趋势,并展望了其在临床应用中的巨大潜力.     

CsPbBr3/C8-BTBT复合薄膜的制备和光学性能研究

文章采用热注入法制备CsPbBr3量子点,使用X射线衍射仪(X-ray diffraction,XRD)分析量子点的晶相结构,通过吸收光谱和循环伏安法表征量子点的能带结构。实验制备的量子点禁带宽度为2.52eV,半峰宽仅为25nm,可与小分子有机半导体C8-BTBT共同溶解于有机溶剂中,形成稳定的胶体分散体系。通过滴注和浸渍提拉法制备了CsPbBr3/C8-BTBT复合薄膜,分别采用365nm的紫外光和470nm的蓝光LED作为激发光源,表征了量子点薄膜及复合薄膜的光致发光性能。实验结果表明,纯CsPbBr3量子点薄膜的转换效率可达90%,以有机半导体C8-BTBT作为复合基质的薄膜在紫外光激发下光致转换效率提高了44%。     

新型TRK激酶小分子抑制剂的筛选与验证

原肌球蛋白相关激酶(Tropomyosin-Related Kinase,TRK)属于受体酪氨酸激酶家族,具有调节细胞增殖、分化、凋亡、代谢等作用.在多种肿瘤细胞中发现TRK激酶编码基因NTRK的融合现象,TRK蛋白过表达或激酶活性组成性激活促进了肿瘤的发生发展.以TRK激酶为靶标的小分子抑制剂正处于研发之中,如Entrectinib等.本研究以Entrectinib为阳性对照,从小分子化合物库中筛选得到Crizotinib、LY2874455等7个新颖的TRK激酶小分子抑制剂,结构计算提示Dovitinib等4个化合物均属于ATP竞争性抑制剂.在NTRK1基因融合的KM12细胞体外增殖实验中,全部的TRK激酶抑制剂均能抑制细胞增殖,且LY2874455最为显著.在细胞的联合用药实验中,发现Crizotinib与Entrectinib的联用具有协同作用.