代谢调控的新发现

能量代谢一直是最为热门的研究领域之一. 对乙酰化调控代谢的机理的研究发现, 代谢酶类赖氨酸残基的乙酰化修饰与很早就发现的转录调控、反馈抑制、变构调节及磷酸化修饰一样, 是一种广泛存在于原核和真核生物体内的保守代谢调控机制, 即乙酰化修饰不仅可以抑制/激活代谢酶的催化活力、影响蛋白的稳定性, 还可能协调代谢途径中各个代谢酶类的活性, 并在协调不同通路的代谢流分布中发挥更为广泛的生理功能, 进而在细胞整体水平上调控代谢. 最近还发现一些中间代谢物在细胞信号中起重要作用, 不平衡地积累2-羟基戊二酸或减少α-酮戊二酸会对加双氧酶蛋白家族产生重要的影响, 改变包括HIF途径在内的肿瘤相关信号通路, 并可能引起组蛋白甲基化修饰的改变. 由于代谢与人类疾病紧密相关, 这些新的发现在科学界引起了人们广泛的兴趣.     

中医药在新型冠状病毒肺炎炎症损伤中的作用研究进展

新型冠状病毒肺炎(NCP)是一种由COVID-19引起的感染性呼吸道疾病.炎性风暴(也称为细胞因子风暴)在COVID-19诱导的肺损伤中起重要作用,并且是导致NCP患者病情加重甚至死亡的核心病理因素.促炎性细胞因子的过度表达和释放将导致组织损伤.研究表明,对炎性损伤的干预可能是中医药治疗NCP的重要机制之一.临床研究发现,对NCP患者进行中医药早期干预可以显著缓解体征和症状,缩短病程,降低患者进入严重期的可能性,并降低病死率.通过对《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第八版)》及已发表文献的分析发现,中医药对NCP患者炎性损伤的调控通过多靶点实现.一方面,一些中药对病毒的增殖具有直接作用;另一方面,某些中药通过调节免疫细胞的功能,减少促炎细胞因子的产生,同时增加抗炎介质的分泌而重构机体免疫平衡. NCP的流行尚未结束,世界仍在遭受COVID-19病毒的攻击.本文旨在综述中医药对COVID-19诱导的炎症反应的作用及其机制,以期为临床和科研工作者提供资料帮助.     

抑郁认知易感个体的自我参照加工:来自ERPs的证据

以往研究表明,抑郁认知易感个体在面对应激事件时罹患抑郁症的风险更大.与抑郁症个体相同的是,抑郁认知易感个体表现出负性注意偏向,然而是否也存在与抑郁症个体相似的自我关注增强,仍未有实证研究给予验证.本研究采用oddball范式来考察抑郁认知易感个体自我参照加工及其神经机制.运用事件相关电位技术(ERPs)记录个体对4类不同自我相关名字的加工情况.结果发现,在P2和N2的潜伏期上,抑郁认知易感个体对自我相关名字的注意要早于正常个体;在P2和P3成分上,抑郁认知易感个体诱发的波幅显著小于正常个体;在P3成分上,正常个体出现了自我参照加工程度效应,高自我相关名字诱发的P3波幅显著大于中等相关名字,且中等相关名字诱发的P3波幅显著大于无相关名字;然而在抑郁认知易感个体中,高自我相关名字诱发的P3波幅显著大于低和无相关名字,仅存在自我参照效应.结果表明,与正常个体相比,抑郁认知易感个体自我参照加工的程度效应消失,这可能是由于抑郁认知易感个体的自我概念简单化,更加聚焦核心自我,使得其无法精细区分不同自我相关程度的刺激.该结果可以作为未来对抑郁症早期症状识别的预测指标.     

福辛普利钠预处理对缺血后适应大鼠心肌组织Toll样受体表达及炎症因子的影响

大鼠预先灌胃福辛普利钠, 观察其和缺血后适应(ischemic postconditioning, IPoC)对大鼠心肌缺血再灌注(ischemic reperfusion, I/R)损伤后心肌组织Toll样受体(toll-like receptor, TLR)表达及心肌组织炎症浸润的影响. 将60只SD (Spragu-Dawley)大鼠随机分为假手术组、I/R组、IPoC组以及福辛普利钠+IPoC组, 每组15只. 假手术组大鼠心脏前降支下置线不结扎; I/R组予以心脏前降支结扎30 min, 再灌注1 h; IPoC组给予心脏前降支结扎30 min, 后予以3次10 s的再灌注/缺血循环, 再持续灌注1 h; 福辛普利钠+IPoC组则预先给予福辛普利钠片0.9 mg/kg, 连续灌胃14 d, 于末次灌胃2 h后, 施以IPoC组的干预过程. 所有实验大鼠腹主动脉取血并分离出心脏组织. 比色法测定血清肌钙蛋白T (cardiac troponin T, cTNT)的含量, NBT染色测定大鼠左室心肌梗死面积, 酶联免疫吸附测定法测定心肌组织单核细胞趋化蛋白-1 (monocyte chemotactic protein-1, MCP-1)和肿瘤坏死因子-α (tumor necrosis factor-α, TNF-α)水平. 免疫组织化学方法测定心肌组织TLR2及TLR4的表达, HE染色观察心肌组织炎性细胞的浸润. 结果表明, 与I/R组比较, IPoC组大鼠心肌梗死面积明显缩小(P<0.01), 大鼠血清cTNT水平显著降低(P<0.01), 心肌组织MCP-1, TNF-α含量和炎性细胞浸润数量明显下降(P<0.05, P<0.01), 心肌组织TLR2及TLR4的表达被显著抑制(P<0.01); 与IPoC组比较, 福辛普利钠预处理可进一步降低IPoC大鼠心肌梗死面积(P<0.05), 心肌组织TNF-?水平也显著降低(P<0.01), 对心肌TLR2及TLR4的表达有进一步抑制(P<0.05). 血管紧张素转化酶抑制剂福辛普利钠预处理可加强IPoC对I/R大鼠心肌的保护作用, 其机理可能与抑制TLR介导的炎症信号通路和趋化因子反应有关.     

非酒精性脂肪肝与心血管疾病相关性的研究

非酒精性脂肪肝是慢性肝功能障碍最常见的原因,是一个严重的全球性健康问题。非酒精性脂肪肝已被证明与胰岛素抵抗、肥胖和代谢综合征相关,而这些因素又与心血管疾病密不可分。大量研究表明,非酒精性脂肪肝患者发生心血管疾病的风险增加,心血管疾病是其主要的死亡原因。越来越多的证据提示非酒精性脂肪肝不仅是心血管疾病的一个易感因素,而且可能参与了心血管疾病的发病机制。     

基于通路关联网络研究丹酚酸B治疗心血管疾病的机理

研究候选药物治疗疾病的作用机制是药物研发过程中的一个重要步骤.目前,运用系统生物学方法对蛋白、药物和疾病相互关联网络的分析加深了对药物治疗疾病机理的理解.然而,针对这些关联网络的分析大都是从基因/蛋白的角度直接关联到疾病层面.考虑到蛋白通常通过参与生理通路实现其自身的生物功能,所以本研究提出了以生物通路关联网络的分析方法,以生物通路为研究视角来研究药物治疗疾病的机理.许多研究表明,丹参主要活性成分丹酚酸B对心血管疾病有良好的疗效.本文在运用药物-蛋白关联网络分析方法的基础上,尝试结合生物通路关联网络去分析丹酚酸B治疗心血管疾病的机理.利用分子对接方法计算得到丹酚酸B的作用靶点,同时通过文献挖掘收集实验验证的丹酚酸B治疗心血管疾病的调控蛋白及目前治疗心血管疾病的西药及靶点数据.利用药物-蛋白关联网络分析发现,丹酚酸B能够通过作用肾素-血管紧张素-醛固酮系统中血管紧张素转化酶和肾素,从而舒张血管,最终调节心血管疾病.通过生物通路关联网络分析发现,丹酚酸B可能通过作用凋亡生理过程、免疫/炎症生理过程、离子迁移生理过程和基础代谢生理过程来调节心血管疾病,并且倾向于调节免疫生理过程.因此,基于通路关联网络的分析方法能够为分析药物的治病机理提供新的视角.     

益气养阴活血配伍对缺血心肌差异基因表达的影响

本研究在既往建立的大鼠缺血心肌基因差异表达谱基础上, 探讨了益气养阴、活血及其配伍中药对缺血心肌差异基因表达影响及可能的作用机制. 采用冠状动脉左前降支结扎法制备大鼠AMI模型, 造模后将大鼠随机分为5组: 模型组、美插洛尔组、益气养阴组、活血组和益气养阴活血组, 并设正常组和假手术组, 假手术组只穿线不结扎, 术后24 h给予正常组和假手术组等体积生理盐水, 给予其他各组相应药物灌胃. 第8天截取心肌缺血区组织, 光学显微镜观察病理形态, 分别应用荧光定量PCR及化学比色法检测目标基因mRNA表达水平和翻译蛋白酶活性. 结果显示, 模型组HE染色可见心肌组织缺血区心肌肿胀、炎细胞浸润和细胞溶解, 各用药组病理改变较模型组均明显较轻, 益气养阴组、活血组能量代谢相关基因细胞色素C氧化酶5a (Cox5a)和ATP合酶5e (ATP5e)基因表达量和酶活性均出现了下调趋势, 而益气养阴活血配伍组Cox5a, ATP5e对应的蛋白酶活性显著下降(P < 0.05). 这表明能量代谢作用通路相关基因的异常表达是引起AMI心肌损伤的重要分子机制之一, 益气养阴活血配伍中药影响COX5a, ATP5e等能量相关功能基因的表达是其抗心肌缺血的可能机制, 较单纯益气养阴、活血效果理想.     

抑郁易感性因素的神经机制

抑郁症是一种常见的精神类疾病,导致其发病的影响因素众多,但其神经机制尚不清楚.本文首先回顾了与抑郁易感性有关的认知理论,包括Beck提出的认知模型理论以及Abramson提出的抑郁无望理论模型.其次,从遗传因素、外部环境因素以及个体心理因素3个方面阐述了易感性因素对抑郁影响及其作用的神经机制.最后,基于认知神经科学的现状和局限性并结合抑郁研究现状,提出了抑郁研究可能面临的挑战和对未来研究展望.具体而言,未来研究应从统计建模的角度出发,整合基因-脑影像-行为大数据,先从横向研究角度比较探讨和分析抑郁形成的各种影响因素,建立有效的因素模型;再从纵向跟踪的角度探明各种易感因素在抑郁发生中的作用机制,建立抑郁的预测模型;最终实现基于基因-脑影像-行为大数据的融合,从而对抑郁的发生和发展进行有效的预测和早期干预,降低抑郁症的发病率.     

人类复杂疾病全基因组关联研究

复杂疾病是由环境因素与遗传因素共同作用所致,具有明显的遗传异质性和表型复杂性的特征,且在人群中的发病率高,严重影响人们的身心健康.随着HGP, Hap Map和千人基因组计划的顺利完成,研究人员已获得人类基因组中常见变异位点的详细图谱,全基因组关联研究(genome-wide association study, GWAS)得到迅速发展.从2005年至今,全世界众多研究小组开展了大量复杂疾病易感基因的GWAS,发现了1995个疾病/表型相关变异,推动了人类对这些疾病/性状的认识,为探讨复杂疾病/性状的遗传学发病机制提供新的思路和方法,从而揭示疾病发生、发展与治疗相关的遗传基础,为将来疾病预警、风险预测、临床诊断、药物开发及个体化用药指导等在内的精准医学奠定了坚实的理论基础.本文就人类复杂疾病全基因组关联研究的兴起、发展、扩展、深入分析、临床转化及未来发展进行评述.     

表达血管内皮生长因子受体2胞外全长片段的重组鼠沙门氏菌对小鼠肿瘤的预防作用

研究目的基因在减毒鼠伤寒沙门菌中的稳定表达及以减毒鼠伤寒沙门氏菌为载体的口服基因疫苗体内代谢情况, 并探讨重组疫苗菌防治小鼠肿瘤的可行性. 将真核表达载体pcDNA3.1+/VEGFR2_(n1-7)导入鼠减毒伤寒沙门氏菌SL3261中构建口服重组疫苗菌疫苗SL3261-pcDNA3.1+/VEGFR2_(n1-7). 通过PCR扩增检测真核表达载体中真核启动子CMV; 通过透射电子显微镜下检测重组疫苗菌形态和鞭毛结构, 观察连续传代后重组疫苗菌内目的基因能够稳定表达且不影响重组疫苗菌的生长特性. 重组疫苗菌经由灌胃对小鼠进行基因免疫后, 透射电子显微镜下在小鼠的肝、脾、小肠、大肠组织中可检测到减毒沙门氏菌的分布. 2周后用CT-26小鼠结肠腺癌细胞进行攻击, 疫苗组小鼠肿瘤生长明显受抑制, 且生存期远远超过对照组小鼠(P<0.05), 免疫组化显示免疫组小鼠肿瘤组织内CD4⁺及CD8⁺ T细胞浸润. 肿瘤组织超微结构显示疫苗组小鼠肿瘤细胞分化较两对照组为好. 本研究证实外源性目的基因能够在鼠减毒沙门氏菌中长期稳定表达, 且不影响沙门氏菌的生长特性; 并且该重组疫苗菌可将具有治疗性目的基因带入机体并产生抗瘤效应而本身对机体无明显的毒性效应, 为减毒沙门氏菌作为口服基因疫苗的载体及其在体内的分布代谢提供了理论依据, 为肿瘤的预防和治疗提供一条简便、安全、有效的途径.     

自身运动中眼动补偿的神经机制

自身运动特指观察主体在外界环境中的运动状态,而判断自身运动方向的主要依据来自于视觉系统的光流信息输入.对这种信息的处理是由位于背侧通路的一系列脑区来完成的.由于自身运动过程中常常伴随着眼动和其他躯体运动,它们会严重扭曲来自于视网膜的图像,为自身运动认知造成困难.心理物理研究表明,眼动追踪等因素并未显著改变观察者的自身运动认知精度,预示神经系统必然存在一种补偿机制来矫正眼动和其他躯体运动带来的影响,这种补偿作用的具体神经机制尚未明晰.目前普遍认为,与自身运动认知行为关系最紧密的脑区是内上颞区和顶内沟腹侧.本文通过综述对这两个脑区的最新研究进展,对自身运动中眼动补偿的可能神经机制进行探讨,期望对进一步的实验研究有所助益.