中药特异质肝损伤易感因素的代谢组学研究:以何首乌制剂为例

药物特异质肝损伤的易感机制是当前临床毒理学研究的难点.本研究以何首乌制剂——润燥止痒胶囊为例,结合临床病例分析,采用代谢组学探讨其肝损伤可能的易感机制.病例分析表明润燥止痒胶囊相关肝损伤具有较典型的特异质属性,且与免疫异常活化有关.在正常小鼠上,灌胃润燥止痒胶囊对肝功能生化指标和肝组织病理无显著影响;在易感模型小鼠,免疫应激造模因素并未引起肝损伤表型,仅伴随肝组织少量炎性免疫细胞浸润,但从代谢组学可见组氨酸和丙氨酸等代谢通路显著上调(P0.01)和色氨酸等代谢通路显著下调(P0.01),提示代谢重编程可能是其肝损伤易感因素的重要内在机制;而在免疫应激易感因素基础上,灌胃润燥止痒胶囊引起了显著的肝损伤表型,并伴有肝组织大量炎性免疫细胞浸润和炎症反应,同时代谢组学上亦表现为花生四烯酸、亚油酸、甘油磷脂、胆汁酸等与炎症相关代谢通路的显著改变.综合提示代谢重编程可能是药物特异质肝损伤易感性的重要机制之一.基于易感因素相关的代谢紊乱通路,筛选发现了亚油酸、骨化二醇、18-羟基皮质酮等10个生物标志物可较好地识别易感模型动物(ROC分析中AUC均大于0.9),对临床识别易感人群具有潜在的应用价值.     

基于“时间窗”的中西药注射剂序贯用药风险防控新策略

中药和西药联合使用在我国非常普遍,若不合理联用有可能引发严重不良反应,特别是中、西药注射剂联用是导致临床严重不良反应的重要因素之一.中、西药注射剂序贯使用时,是否要考虑用药间隔,是否可以通过建立安全用药"时间窗"避免中西药物相互作用,从而降低不良反应发生风险,值得深入研究.为此,本文以临床上不良反应报道较多的药物联用组合双黄连和利巴韦林注射剂为例,提出基于"时间窗"的中西药注射剂序贯用药风险防控的新设想.研究结果表明,给实验动物同时注射上述两种注射剂,可引起由补体系统成分C5介导的类过敏反应,而二者单独使用时类过敏反应均不明显.进一步对此药物组合不同时间间隔给药方案的考察表明,在4 h以内的不同时间间隔进行序贯给药,仍会引起明显的类过敏反应;而给药间隔超过6 h后类过敏反应则较不明显.进一步基于血清代谢组学分析,也证实了双黄连和利巴韦林注射剂的安全用药"时间窗".上述研究结果提示,中、西药序贯使用所导致的药物不良反应确实存在"时间窗"现象,在"时间窗"之后间隔用药可显著降低不良反应发生风险,为提高中药和西药联合使用的安全用药水平提供了新的视角和思路.     

中药材三维组织结构的表面重建技术

研究了由中药材的连续截面图象重建其三维组织结构并进行三维显示的技术。利用模式识别技术对手理建对象中的不同结构进行识别和匹配;采用三菜平面逼近法生成物体的三维表面。根据重建过程生成的三维数据结构在ＳＧＩ图形工作站上提供线框模型显示和光照模型显示以及灵活多样的观察方式。文中提供的三维重建和显示方法有助于对中药材各种组织结构的立体形态的观察和研究,并且适用于生物医学图象处理领域。     

暗紫贝母植被分布格局的数值分析

通过相似系数法对暗紫贝母分布的群落进行了数值分类，确定了暗紫贝母分布的群落类型和群落特征．报道了暗紫贝母的生态分布、植被的种类组成及其区系分布．为川贝母的野生抚育和药材生产保护区的建立提出了依据．     

基于微量量热技术的注射用增溶辅料生物安全性评价

为筛选适宜的注射用增溶辅料、减少注射剂不良反应的发生,以嗜热四膜虫BF5为模式生物,建立基于微量量热技术的注射用增溶辅料生物安全性评价方法.恒温28℃时,监测不同注射用增溶辅料(泊洛沙姆188、吐温80、吐温20、聚乙二醇600、聚乙二醇400)干预嗜热四膜虫BF5生长代谢的热谱曲线,抽提生物热动力学特征参数进行量化评价.结果表明,在不同浓度的上述增溶辅料干预下,嗜热四膜虫BF5生长速率常数(k)、5%抑制浓度(IC5)、最大输出功率(P1,P2)、达峰时间(T1,T2)和发热量(Q)呈现规律性变化;且k与增溶辅料浓度间的线性关系良好(r0.9),IC5依次是泊洛沙姆188为2.18mg/mL,聚乙二醇600为1.35mg/mL,吐温80为1.07mg/mL,聚乙二醇400为0.58mg/mL,吐温20为0.045mg/mL.主成分分析表明,参数k,P1和Q能够较好体现热谱曲线整体信息,可用于增溶辅料生物安全性的量化评价.这也得到综合评价结果的印证,即在相同浓度下,泊洛沙姆188对嗜热四膜虫BF5生长代谢毒性较小,而吐温20毒性较大.     

微量量热法研究黄连中小檗碱类成分对肠道特征菌群生长代谢的影响

采用微量量热法研究中药黄连中具有抑菌活性的3种小檗碱类生物碱成分(BAs)对青春双歧杆菌生长代谢的影响. 在不同给药条件下, 以表达功率-时间曲线(热谱曲线)的特征参数生长速率常数(k)、半数抑菌浓度(IC₅₀)、最大输出功率(P_max)及达峰时间(t_p)和总产热量(Q_t)为指标, 对BAs抑制青春双歧杆菌生长代谢程度进行客观地量化评价. 结果表明, k, P_max和Q_t均随BAs浓度的增加而相应地减小; t_p随BAs浓度的增加而相应地延长; IC₅₀分别为小檗碱806 μg/mL、黄连碱341 μg/mL和巴马汀236 μg/mL, 即抑菌活性大小顺序为小檗碱<黄连碱<巴马汀. 结合既往研究结果, BAs抑制痢疾杆菌、大肠杆菌生长代谢强度按小檗碱、黄连碱和巴马汀的顺序依次减弱, 这与抑制青春双歧杆菌的强弱顺序正好相反. 构效关系研究表明, C2和C3上连接的亚甲二氧基或甲氧基分别是其抑制大肠杆菌和青春双歧杆菌的主要功能团; C2, C3, C9和C10上连接的取代基对抑制痢疾杆菌的选择性较弱.     

自身免疫性肝炎、原发性胆汁性胆管炎及其重叠综合征的临床代谢组学表征及区分

自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis, AIH)、原发性胆汁性胆管炎(primary biliary cholangitis, PBC)及其重叠综合征(overlap syndrome, OS)是临床常见的3种自身免疫性肝病,由于其发病机制的复杂性和混杂性,给临床准确区分诊断带来了挑战.本研究采用非靶向代谢组学方法,尝试对42例AIH、103例PBC和57例AIH-PBC OS患者血清筛选可辅助区分诊断3种肝病的代谢组学特征标志物.结果表明,在与AIH和PBC相关的所有变量中共鉴定出101个特征代谢物,并进一步筛选出富集于胆汁、磷脂和氨基酸代谢途径的29个代谢物,作为对AIH和PBC区分能力最强的指纹性代谢物.从指纹性代谢物中压缩降维得到的特征代谢物向量,显示出良好的区分诊断AIH与PBC的能力,受试者工作特征曲线下面积达到0.797(P<0.0001).基于指纹性代谢物主成分分析的可视化分布图, PBC和AIH样本呈现出3个区域:单纯PBC样本区、单纯AIH样本区和混合区.而将AIH-PBC OS样本放入该模型后发现, AIH-PBC OS样本在上述3个区域...     

基于微量量热技术与化学计量学表征的角类动物药质量生物评价研究

着眼于捕获微生物生长代谢过程中能量变化规律, 采用微量量热技术研究名贵角类动物药(鹿茸、鹿角、羚羊角)对大肠杆菌生长代谢的干预作用, 以热谱曲线相似性和生物热动力学参数如第一生长速率常数(k₁), 第一阶段最大发热功率(P₁)、达峰时间(T₁)、发热量(Q₁), 第二阶段最大发热功率(P₂)、达峰时间(T₂)、发热量(Q₂)为评价指标, 借助化学计量学对生物热动力学特征参数信息进行辨识与抽提. 结果表明, 羚羊角与空白样品之间的相似性较鹿茸、鹿角低; 鹿茸、鹿角可增加微生物生长代谢过程能量(热量), 而羚羊角与之相反. 由此提示, 运用微量量热技术结合化学计量学, 以热谱曲线相似性表征生物活性谱(定性), 以生物热动力学特征参数表征生物效价值(定量), 可实现定性定量评价不同角类动物药的生物活性.