中药特异质肝损伤易感因素的代谢组学研究:以何首乌制剂为例

药物特异质肝损伤的易感机制是当前临床毒理学研究的难点.本研究以何首乌制剂——润燥止痒胶囊为例,结合临床病例分析,采用代谢组学探讨其肝损伤可能的易感机制.病例分析表明润燥止痒胶囊相关肝损伤具有较典型的特异质属性,且与免疫异常活化有关.在正常小鼠上,灌胃润燥止痒胶囊对肝功能生化指标和肝组织病理无显著影响;在易感模型小鼠,免疫应激造模因素并未引起肝损伤表型,仅伴随肝组织少量炎性免疫细胞浸润,但从代谢组学可见组氨酸和丙氨酸等代谢通路显著上调(P0.01)和色氨酸等代谢通路显著下调(P0.01),提示代谢重编程可能是其肝损伤易感因素的重要内在机制;而在免疫应激易感因素基础上,灌胃润燥止痒胶囊引起了显著的肝损伤表型,并伴有肝组织大量炎性免疫细胞浸润和炎症反应,同时代谢组学上亦表现为花生四烯酸、亚油酸、甘油磷脂、胆汁酸等与炎症相关代谢通路的显著改变.综合提示代谢重编程可能是药物特异质肝损伤易感性的重要机制之一.基于易感因素相关的代谢紊乱通路,筛选发现了亚油酸、骨化二醇、18-羟基皮质酮等10个生物标志物可较好地识别易感模型动物(ROC分析中AUC均大于0.9),对临床识别易感人群具有潜在的应用价值.     

基于“时间窗”的中西药注射剂序贯用药风险防控新策略

中药和西药联合使用在我国非常普遍,若不合理联用有可能引发严重不良反应,特别是中、西药注射剂联用是导致临床严重不良反应的重要因素之一.中、西药注射剂序贯使用时,是否要考虑用药间隔,是否可以通过建立安全用药"时间窗"避免中西药物相互作用,从而降低不良反应发生风险,值得深入研究.为此,本文以临床上不良反应报道较多的药物联用组合双黄连和利巴韦林注射剂为例,提出基于"时间窗"的中西药注射剂序贯用药风险防控的新设想.研究结果表明,给实验动物同时注射上述两种注射剂,可引起由补体系统成分C5介导的类过敏反应,而二者单独使用时类过敏反应均不明显.进一步对此药物组合不同时间间隔给药方案的考察表明,在4 h以内的不同时间间隔进行序贯给药,仍会引起明显的类过敏反应;而给药间隔超过6 h后类过敏反应则较不明显.进一步基于血清代谢组学分析,也证实了双黄连和利巴韦林注射剂的安全用药"时间窗".上述研究结果提示,中、西药序贯使用所导致的药物不良反应确实存在"时间窗"现象,在"时间窗"之后间隔用药可显著降低不良反应发生风险,为提高中药和西药联合使用的安全用药水平提供了新的视角和思路.     

自身免疫性肝炎、原发性胆汁性胆管炎及其重叠综合征的临床代谢组学表征及区分

自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis, AIH)、原发性胆汁性胆管炎(primary biliary cholangitis, PBC)及其重叠综合征(overlap syndrome, OS)是临床常见的3种自身免疫性肝病,由于其发病机制的复杂性和混杂性,给临床准确区分诊断带来了挑战.本研究采用非靶向代谢组学方法,尝试对42例AIH、103例PBC和57例AIH-PBC OS患者血清筛选可辅助区分诊断3种肝病的代谢组学特征标志物.结果表明,在与AIH和PBC相关的所有变量中共鉴定出101个特征代谢物,并进一步筛选出富集于胆汁、磷脂和氨基酸代谢途径的29个代谢物,作为对AIH和PBC区分能力最强的指纹性代谢物.从指纹性代谢物中压缩降维得到的特征代谢物向量,显示出良好的区分诊断AIH与PBC的能力,受试者工作特征曲线下面积达到0.797(P<0.0001).基于指纹性代谢物主成分分析的可视化分布图, PBC和AIH样本呈现出3个区域:单纯PBC样本区、单纯AIH样本区和混合区.而将AIH-PBC OS样本放入该模型后发现, AIH-PBC OS样本在上述3个区域...