艾滋病毒蛋白酶异位抑制剂体系的分子动力学研究

对艾滋病毒蛋白酶异位抑制剂体系和活性位抑制剂体系进行8 ns的分子动力学模拟,用MM-PBSA方法分别计算了抑制剂与蛋白酶的结合自由能。异位抑制剂体系中抑制剂与蛋白酶的结合自由能为-90.30 kcal/mol,活性位抑制剂体系中为-59.58 kcal/mol。在异位抑制剂体系中分子片段4DX卡在蛋白酶的exo位,使蛋白酶活性位点附近残基的活动范围减小,有利于抑制剂被束缚在活性位点附近。异位抑制剂使体系刚性更强,更稳定,抑制剂与蛋白酶的结合更为牢固。     

HIV-1 蛋白酶异位抑制剂体系的长时间分子动力学模拟

采用新开发的ff12SB力场在NVIDIA CUDA GPU上对HIV-1蛋白酶的活性位抑制剂体系和异位抑制剂体系分别进行了100 ns的长时间分子动力学模拟,并用MM-PB/GBSA方法计算了活性位点抑制剂TL-3与HIV-1蛋白酶的结合自由能。异位抑制剂体系中分子片段2-甲基环己醇结合在Exo位,有利于抑制剂被束缚在活性位点附近。异位抑制剂体系中抑制剂TL-3与蛋白酶的结合自由能为-85.78 kcal/mol,活性位抑制剂体系中为-79.45 kcal/mol。这些结果有助于深入了解HIV-1 PR的动力学过程,为设计新型强效抑制剂提供了新见解。     

HIV-1蛋白酶与抑制剂结合中桥接水分子作用的QM/MM研究

对HIV-1蛋白酶与抑制剂2AH和4AH结合的两个复合物体系进行了水溶液环境下量子力学分子力学混合方法(hybrid QM/MM)的1ns分子动力学模拟,用MM-GBSA方法得到桥接水分子W301与HIV-1蛋白酶和抑制剂结合体的结合自由能分别为-24.93 kJ/mol和-20.29 kJ/mol,表明W301在抑制剂和HIV-1蛋白酶结合的过程中起到了不能被忽略的作用。     

三氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-4(5H)-酮衍生物与二肽基肽酶-4结合机理的理论研究

通过分子对接、分子动力学(MD)模拟和结合自由能分析的方法研究了三氢-咪唑并[4,5-c]喹啉-4(5H)-酮衍生物药物与二肽基肽酶之间的成键机制,分析和讨论了抑制剂和相邻残基之间的氢键和疏水相互作用.用MM-PBSA方法计算得到的4个抑制剂的结合自由能与实验上测得的结果是一致的.抑制剂与DPP-4的关键残基间的范德华相互作用对于体系的结合能有较大的贡献,并且是区分不同抑制剂生物活性的标志之一.     

HIV-1蛋白酶与抑制剂BEB的结合自由能计算

HIV-1蛋白酶(PR)是治疗艾滋病的重要靶标酶之一.笔者采用分子动力学模拟,运用MM-PBSA方法计算了PR与抑制剂BEB复合物的绝对结合自由能;运用能量分解的方法考察了PR的主要残基与BEB间的相互作用与识别,结果表明:残基GLY27、 ALA28/ALA28'、 GLY49、 ILE50/ ILE50'和ILE84/ ILE84'为PR与BEB的结合自由能提供了主要贡献.抑制剂BEB骨架上的OH基和NH基与残基ASP25/ASP25'、ASP29和GLY27之间的氢键相互作用有利于复合物的稳定.计算结果与实验值吻合较好.     

哮喘抑制剂WHYAHNW的理性设计

哮喘是严重影响人类健康的一种慢性支气管疾病，其中嗜酸性粒细胞分泌的Galectin-10蛋白经历相变成为晶体被认为是哮喘的重要诱因．前期以Galectin-10蛋白为靶标设计多肽抑制剂WHYAENWY，然而自由能分析表明该抑制剂WHYAENWY与Galectin-10蛋白结合过程中，其E5、Y8氨基酸残基因为和Galectin-10蛋白的D49、E43带有相同电荷，导致静电斥力从而对结合不利．因此，本文针对WHYAENWY中E5、Y8进行序列重设计以优化其结合性能，使用带有相反电荷的氨基酸残基替换E5，同时删去Y8，筛选得到新抑制剂WHYAHNW．利用分子力学-泊松-玻耳兹曼方程表面积(molecularmechanics-Poisson-Boltzmannsurfacearea,MM-PBSA)计算、分子对接、分子动力学(moleculardynamics,MD)模拟、抑制效果验证等方法对新抑制剂进行表征．结果表明，氨基酸替换后H5对结合自由能的贡献为(-9.33±0.38) k J/mol，对结合起到有利作用．WHYAHNW与Galectin-10蛋白的分子对接打分EVINA=-3...     

W301水分子在HIV-1蛋白酶和配体ABT-538结合中作用的QM/MM研究

结晶水分子W301在几乎所有的HIV-1蛋白酶（HIV-1PR）和配体的晶体结构中出现．在HIV-1PR中A链天门冬氨酸残基Asp25质子化状态或B链Asp25质子化状态下,QyaraM模拟后MM—GBSA方法计算得到W301水分子在HIV-1PR／ABT-538结合中的自由能贡献分别为-1．6．88kJ／mol、-17．63kJ／mol,W301水分子在HIV-1PR／ABT-538的结合中起到了关键的作用．进一步分析发现W301水分子与HIV-1PR和ABT-538分别形成了两个、四个氢键．     

分子模拟研究AChE与酮类曼尼希碱衍生物抑制剂相互作用的结合机理

主要通过分子对接(autodock)、分子动力学(MD)模拟和结合自由能(MM/PBSA)计算等方法研究了3种酮类曼尼希碱衍生物抑制剂(下文它们被标记为M1、M2和M3)与AChE的结合模式和相互作用机理.分析表明,结合自由能的计算结果与实验测得的IC_(50)值结果相对应,而范德华相互作用是这3种抑制剂与AChE结合的主要驱动力.其中,M2和M3与AChE的结合模式相似,但与M1相比有些不同,这点在抑制剂与周围残基之间的能量分析上也有所体现.残基W84和E82则是区分抑制剂M1、M2和M3生物活性高低的关键性残基.     

萘甲酰胺衍生物TW918的合成及体外活性考察

合成一系列萘甲酰胺衍生物,初步筛选出先导化合物TW918,测定其对肿瘤细胞的活性影响,考察其与激酶分子EGFR的结合性及对EGFR蛋白表达的影响.TW918结构经¹H-NMR,¹³C-NMR和HR-MS表征确证.实验结果表明:TW918对四种肿瘤细胞均有一定的抑制活性,但对正常细胞的影响较小;分子对接显示TW918能以母核喹啉为头,深入占据到EGFR的活性口袋中,并与活性残基形成氢键,其最低自由结合能为-46.1 kJ·mol^-1;TW918能以剂量依赖性方式明显抑制四种肿瘤细胞中EGFR蛋白的表达.     

HIV-1 Tat与P-TEFb复合物的分子动力学模拟及结合自由能计算

P-TEFb结构中与Tat蛋白的结合位点是新型抗HIV-1药物设计和虚拟筛选的重要靶标.对含有两个锌指结构的Tat.P-TEFb复合物体系进行了14ns的分子动力学模拟,应用MM-PBSA/GBSA方法计算体系的结合自由能,以及通过基于氨基酸残基的能量分解来探究体系中蛋白质之间的相互作用.结果表明范德华作用能是复合物形成的主要驱动力,Cys261与ZN88之间的配位作用是结合自由能的最大贡献者.根据Tat.P-TEFb体系的动力学结构信息和残基能量分解结果预测了P-TEFb结构中可能的活性位点.位点Ⅰ和位点Ⅱ应可作为基于受体三维结构的抗HIV-1药物分子设计的起始位点.模拟计算的结果可以为进一步指导药物设计奠定基础.     

谷氨酸分子的手性转变及溶剂化效应

采用密度泛函理论的B3LYP方法,微扰理论的MP2方法及自洽反应场(SCRF)理论的SMD模型方法,研究两种稳定构型谷氨酸分子的手性转变及水溶剂化效应.结果表明:构型1的优势通道为通道a和通道b,决速步骤自由能垒分别为242.3,245.7kJ/mol;构型2的优势通道为通道a,决速步骤自由能垒为243.5kJ/mol;决速步骤能垒均由质子从手性C向氨基N迁移的过渡态产生;水溶剂化效应使构型1的优势通道决速步骤自由能垒降至101.5kJ/mol;决速步骤的反应速率常数在298.15K时为1.002×10~(-5)s~(-1),在310.00K时为3.802×10~(-5)s~(-1).可见谷氨酸分子在生命体内富水环境下可缓慢地实现旋光异构.     

气相S-异亮氨酸向R-别异亮氨酸的旋光异构机理及水溶剂化效应

采用密度泛函理论的B3LYP方法,微扰理论的MP2方法及自洽反应场(SCRF)理论的SMD模型方法,研究气相S-异亮氨酸向R-别异亮氨酸的旋光异构机理及水溶剂化效应.结果表明:该反应有a,b,c 3个通道,在通道a和c实现旋光异构反应需经过3个基元反应,在通道b实现旋光异构反应需经过4个基元反应;a为主反应通道,决速步骤Gibbs自由能垒为255.0kJ/mol,由质子从α手性C向氨基N迁移的过渡态产生,决速步骤的反应速率常数为1.25×10-32 s~(-1);水溶剂效应使决速步骤能垒降至114.1kJ/mol,反应速率常数增至2.73×10-7 s~(-1),即水环境对S-异亮氨酸旋光异构具有较好的催化作用.     

基于氨基作为质子转移桥梁的赖氨酸分子手性转变机理

采用密度泛函理论的B3LYP方法和微扰理论的MP2方法, 考察赖氨酸分子基于氨基作为质子转移桥梁的手性转变机理以及水分子和羟基自由基对氢迁移反应的催化作用. 结果表明, 赖氨酸分子手性转变有2个通道a和b, 通道a为主反应通道, 决速步骤裸反应Gibbs自由能垒为252.6 kJ/mol, 2个水分子构成的链以及羟基自由基和水分子构成的链使通道a决速步骤的自由能垒分别降为119.5,98.5 kJ/mol. 表明水分子和羟自由基对H迁移反应有较好的催化作用, 生命体内的羟基自由基是导致左旋赖氨酸旋光异构的主要原因.     

水液相环境下赖氨酸旋光异构及羟自由基致其损伤的机理

在MP2/6-311++G(2-df,pd-)//B3LYP/6-31+G(d,p)双理论下, 采用自洽反应场(SCRF)理论的SMD模型方法, 研究水液相环境下, 两种稳定构象赖氨酸分子基于氨基氮为氢迁移桥梁的旋光异构过程及羟自由基致其损伤的机理. 势能面计算结果表明： 在水液相环境下, 当2个和3个水分子簇作为氢迁移媒介时, 构象1旋光异构的决速步骤Gibbs自由能垒分别为116.02,112.71 kJ/mol, 构象2旋光异构的决速步骤Gibbs自由能垒分别为110.27,114.29 kJ/mol; 当羟自由基与水分子链作为氢迁移媒介时, 羟自由基抽氢致赖氨酸分子构象1和构象2损伤的Gibbs自由能垒分别为-53.06,-56.05 kJ/mol, 均为无势垒反应. 即在水液相环境下, 赖氨酸分子可缓慢地旋光异构, 羟自由基可迅速致赖氨酸损伤.     

MOR分子筛对赖氨酸分子手性转变反应的限域催化

采用组合的量子化学ONIOM方法,研究MOR分子筛12元环孔道对赖氨酸分子手性转变反应的限域催化.结果表明:限域在MOR分子筛12元环孔道的客体与裸环境下的构象不同,过渡态a_TS2@MOR的1C—5N键长缩短,中间体SINT1@MOR的12H与9O,11H与9O以及12H与10O间的距离缩短;手性转变反应有a,b,c 3个通道;通道a为手性转变反应的主反应通道,决速步骤的Gibbs自由能垒为229.7kJ/mol,比裸反应决速步骤的Gibbs自由能垒252.6kJ/mol明显降低,即MOR分子筛对赖氨酸分子的手性转变反应有一定的限域催化作用.     

CdTe量子点荧光猝灭法检测苋菜红浓度

基于苋菜红对CdTe量子点的荧光猝灭作用,采用CdTe量子点荧光猝灭法检测苋菜红的浓度,并分析其反应机理结果表明:检测的线性范围为4.14×10~(-6)~9.10×10~(-5)mol/L,最低检出限为4.81×10~(-9)mol/L;荧光猝灭常数为1.91×10~(12)L/(mol·s),且高温小于低温Stern-Votmer曲线的斜率,结台紫外-可见吸收光谱可知该过程为静态猝灭过程;苋菜红与CdTe量子点结台的焓变△H~θ=1.063kJ/mol,熵变△S~θ=91.36 J/(mol·K),自由能变△G~θ=-26.62 kJ/mol,即该过程为吸热和自发过程     

水与扶手椅型SWCNT复合环境下α-Ala分子的手性转变机理

采用组合量子化学ONIOM方法,基于氨基作为氢迁移桥梁,考察单壁碳纳米管(SWCNT)与水复合环境下α-丙氨酸分子(α-Ala)的手性转变机理.结果表明:基于氨基作为氢迁移桥梁的手性转变反应有a和b两个通道,其中通道a最具优势;水与扶手椅型SWCNT复合环境对氢迁移反应具有较好的催化作用;在SWCNT(8,8)的限域环境下,3个水分子构成的链使主反应通道的决速步骤能垒从裸反应的266.1kJ/mol降至117.8kJ/mol.表明SWCNT(8,8)与水构成的复合环境可作为实现α-Ala手性转变的理想纳米反应器,生命体内α-Ala分子可在类似的纳米环境实现旋光异构.     

诱导效应指数与硅烷基衍生物的标准生成热和键裂能

利用诱导效应指数，建立了两种计算硅烷基衍生物ＸＳｉＲｘＨ３－ｘ的标准生成热的方法，１８个可比较值的平均偏差分别为２．４６ｋＪ·ｍｏｌ－１，１．４１ｋＪ·ｍｏｌ－１。同时得到两种计算ＸＳｉＲｘＨ３－ｘ键裂能的方法。１８个可比较值的平均偏差分别为２．５２ｋＪ·ｍｏｌ－１，１．４３ｋＪ·ｍｏｌ－１。     

2-氨基-3-苯并恶唑喹啉水复合物激发态分子内与分子间质子转移的竞争机理

基于密度泛函与含时密度泛函理论方法, 研究2-氨基-3-苯并恶唑喹啉（ABO）水复合物(ABO-H₂O)激发态分子内与分子间质子转移的竞争机理. 结果表明： ABO-H₂O复合物中存在一个分子内的氢键和两个分子间的氢键; 基态ABO-H₂O复合物被激发至第一电子激发态后, 仅需越过一个34.157 kJ/mol能垒, 复合物即可发生激发态分子内的质子转移反应; ABO-H₂O复合物激发态分子间的双质子转移过程中存在一个63.585 kJ/mol能垒; 在第一电子激发态上, ABO-H₂O复合物中存在分子内与分子间质子转移的竞争机制; ABO-H₂O复合物更易出现激发态分子内的质子转移过程.