吲哚类微管蛋白秋水仙碱结合位点抑制剂的研究进展

癌症威胁着人类健康和生命,开发安全有效的抗肿瘤药物尤为重要.由α-微管蛋白(α-tubulin)与β-微管蛋白(β-tubulin)组装而成的微管是细胞内骨架的主要构成部分,在维持细胞形状、有丝分裂和运动中起着关键作用,是抗肿瘤药物研发的重要靶点之一.本文就吲哚类微管蛋白聚集抑制剂的研究进展进行分类、归纳并总结,期望为...     

用分子对接搭建激酶-抑制剂复合物的三维结构

由于蛋白激酶的异常激活导致了许多疾病,激酶抑制剂成为当今医药领域的研究热点.鉴于分子对接在药物设计中取得的成功,该技术被应用于激酶抑制剂的设计.应用分子对接软件包 Autodock4 对已知三维结构的激酶一抑制剂复合物进行模拟对接,对接所得抑制剂构象与晶体结构非常一致.进一步利用对应激酶在其他体系中的结构与抑制剂进行对接.也获得了与晶体结构一致的抑制剂构象,再现了抑制剂和蛋白间重要的相互作用,从而阐明了利用 Autodock4 探索激酶一抑制剂结合模式的可行性.     

药物诱导肿瘤细胞有丝分裂灾难机制研究

有丝分裂灾难是一种发生在细胞有丝分裂期,由于细胞分裂出现异常而造成的细胞死亡的现象,它通常伴随着细胞周期检查点异常或纺锤体结构的损伤而发生.近年来诱导肿瘤细胞发生有丝分裂灾难成为开发抗肿瘤药物的新分子靶向目标,为对传统化疗药物具有耐药性的肿瘤治疗开辟新的途径.对近年来有关有丝分裂灾难的特征以及药物诱导肿瘤细胞发生有丝分裂灾难机制的研究进展进行全面综述,为发现抗肿瘤新靶点和抗肿瘤新药提供参考依据.     

酪氨酸激酶抑制剂在肿瘤治疗中的研究进展

恶性肿瘤正一直严重威胁着人类生命，尽管诊断和治疗水平有所进步，但很多肿瘤生存率一直很低。近年来随着科学的发展，我们对肿瘤的生物学特性有了更深一步的认识。人类蛋白酪氨酸激酶（PTKs）在肿瘤的发生发展过程中起着非常重要的作用，它已成为一种很有前景的肿瘤治疗新靶点。PTKs抑制剂研究已成为当今世界抗肿瘤研究的热点领域，这些药物在临床前期研究中已显示很好的抗肿瘤效应，一些正在临床上作为很有前景的抗癌药。特别是BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂imatinib（STI571）在治疗慢性髓细胞白血病显著成功使得科学家们更热心于投入这一领域的研究，目前，至少有30多种酪氨酸激酶抑制剂在肿瘤治疗的不同临床试验阶段，大约120多个临床试验正在世界范围内进行。在此对酪氨酸激酶在肿瘤中的作用及酪氨酸激酶抑制剂在肿瘤治疗中的研究进展作一综述。     

HSP90分子伴侣体系作为抗肿瘤靶标在药物化学中的研究进展

目的研究热休克蛋白90(Heat Shock Proteins 90, HSP90)分子伴侣体系,作为抗肿瘤靶标,在药物化学中的研究新进展,为其深入研究与应用提供参考。方法参考国内外70余篇新近研究成果,从HSP90的生物结构、功能、特征及其抑制剂等方面进行简要概述。结果 HSP90由于其在肿瘤的发生和发展中所起到的重要作用,已经越来越受到肿瘤药理学家的关注。近年来发表的与HSP90相关的研究论文愈来愈多。从已发表论文的研究结果中,可看出以HSP90为抗肿瘤靶标开发HSP90抑制剂,已广泛被药物化学家们所认同,并成为当前抗肿瘤药物研发的热点之一。结论 HSP90抑制剂临床表现治疗效果较好,但更进一步优化临床给药方案、寻找高效安全的组合用药治疗方法、个性化精准医治则是未来HSP90抑制剂研究的新方向,新突破可能就在于此。     

Pim-1蛋白激酶与3,5-二取代吡唑并吡啶衍生物的分子识别研究

具有丝/苏氨酸激酶活性的Pim-1蛋白激酶(Pim-1 protein kinase,PPK)的过度表达能导致肿瘤的发生,是一个有效的抗肿瘤药物作用靶点.对PPK与3,5-二取代吡唑并吡啶衍生物(3,5-Disubstituted pyrazolopyridine derivatives,DPD)的复合物进行了20 ns的分子动力学模拟,从能量角度分析了二者结合的主要驱动力以及I 185在识别过程中的重要作用,并对复合物体系在模拟过程中的构象变化进行了分析.结果表明,PPK的核心区的保守性是其发挥生理功能的重要机制,模拟结果对基于PPK抑制剂的药物设计具有一定参考作用.     

2-[(吗啉基)氨基]-N-吡喃基苯甲酰胺类VEGFR 2激酶抑制剂的合成及其抗肿瘤活性研究

VEGFR 2是一种重要的第五类血管内皮细胞生长因子受体,在新生血管形成中起关键作用,因此设计合成可选择性抑制VEGFR 2激酶的药物非常重要.实验过程中以索拉非尼为先导化合物,共设计了26个类似结构的目标分子,并合成出相应的目标化合物.实验过程中,还采用了MTT法对所合成的目标化合物进行了抗肿瘤生物活性研究,实验结果表明,其目标化合物对人肺癌细胞(H1975和A549)、人宫颈癌细胞(Hela)增殖都有一定的抑制活性.     

14种抗肿瘤药物对植物细胞分裂的抑制作用

本文报导了14种各类型抗肿瘤药物,对酒精酵母细胞分裂,及烟草癒伤组织生长的抑制效应。初步观察到这些抗肿瘤药物都抑制植物细胞分裂,二者之间存在看一定的相关性。某些抗肿瘤药物也就是植物生长抑制剂。     

细胞周期蛋白依赖性激酶2(CDK2)抑制剂的分子对接和定量构效关系研究

细胞周期蛋白依赖性激酶(Cyclin-dependent Kinase,CDK)在细胞周期的调控中起着重要的作用.其中CDK2调节细胞周期S期染色体DNA的复制,因此CDK2的抑制剂是一些细胞异常增殖的疾病,如癌症,阿耳茨海默氏病的潜在药物.     

IDO抑制剂NLG919联合伊立替康抗小鼠结肠癌CT26研究

本文旨在研究吲哚胺-2,3双加氧酶(IDO)抑制剂NLG919及联合化疗药伊立替康的抗肿瘤作用以及潜在的作用机制.实验以IDO抑制剂NLG919为基础,采用小鼠结肠癌CT26荷瘤小鼠模型,研究了NLG919与化疗药物伊立替康联用的抗肿瘤作用及免疫机制.研究结果表明,NLG919与伊立替康联用时未增加其动物体重降低作用; NLG919可显著增强伊立替康的抗肿瘤作用,其机制与改善肿瘤免疫微环境有关,包括提高CD3+CD4+、CD3+CD8+效应T细胞比例和增强细胞因子γ-干扰素和白细胞介素-2的分泌.基于IDO抑制剂的免疫治疗与化疗药物联用可作为一种提高抗肿瘤效应的重要策略.     

植物药物中抗肿瘤成分研究

植物药物中的化合物由于具有结构多样性、毒性较低、来源广泛等特点,因而在治疗肿瘤方面有着独特的优势和巨大的潜力.目前,从植物药物中发现了多种结构类型的具有抗肿瘤活性的化合物,可在肿瘤治疗的各个阶段发挥作用,如多糖类、生物碱类、香豆素类、黄酮类、木脂素类、醌类、酚酸类、萜类等.综述了近年来源自植物药物中抗肿瘤活性成分的研究进展,通过讨论这些化合物的结构、活性数据及其作用机制,以期为抗肿瘤药物的研发提供新线索.     

各种药物对溶源性细菌释放噬菌体的诱导效应

应用浓度梯度培养皿的方法,在Escherichia coli K12 W1177和K12 W1485 his~-系统中测定了93种药物对于溶源性细菌释放噬菌体的诱导能力.这些药物包括已知的基因诱变剂、抗肿瘤药物、致癌药物、辐射防护剂以及代谢抑制剂等.诱导量达到5%(约25倍于自发释放量)的药物共15种,诱导量在45%以上的有3种.在具有诱导作用的药物中至少有60%的药物对于基因有诱变作用.有6种药物对于自发释放有抑制作用,其中尿嘧啶的结构类似物占4种.实验表明许多同时具有致癌和抗肿瘤作用及诱变作用的药物都具有诱导作用.文中简单地讨论了药物的杀菌作用和诱导作用之间的关系,以及5-溴脱氧尿核苷和重氮尿嘧啶及2-硫尿嘧啶等天然碱基结构类似物的可能作用机制.     

酪氨酸蛋白激酶受体c-Met及靶点药物研究进展

酪氨酸激酶受体c-Met在细胞的代谢、分化以及死亡细胞的信号传导过程中起着重要的作用,其与配体结合,可活化其信号通路,参与胚胎发育、组织损伤修复以及肿瘤的发生和发展。因而,以酪氨酸激酶受体c-Met为靶点的抗肿瘤药物已经成为肿瘤研究中十分活跃的领域,为抗肿瘤治疗提供了新方法。     

JAK2结构及其功能研究进展

JAK2作为JAK家族的一个成员,有JH1～JH7七个结构域, 分为FERM区(JH3～JH7)、V617F假激酶区(JH2)和激酶区(JH1)3个部分.JAK2与STATs所构成的信号途径在肾小管上皮细胞转分化、骨髓增殖性疾病的发生、白血病的发生和创伤脓毒症等方面都有重要的影响.但是其具体的作用机理还有待进一步的研究.AG490等JAK2特异性抑制剂和姜黄素等非特异性抑制剂能有效地调节JAK2的异常活性,控制与JAKs/STATs信号途径相关的疾病的发生.     

蛋白激酶CK2β亚基在肝癌中上调表达及其对肝癌细胞增殖和迁移的影响

蛋白激酶CK2,曾被称为酪蛋白激酶Ⅱ,是一种在真核细胞中普遍存在的信使非依赖性丝/苏氨酸蛋白激酶,高度保守且功能多样,在细胞的生长、增殖、凋亡以及生物节律的调控中均发挥重要的作用.本文主要研究CK2β亚基在肝癌中的表达变化及其与肝癌发生和迁移的关系.用Real-time PCR方法检测了该基因在91对肝癌组织样品中的表达情况,发现其表达在69例肝癌组织中相对其癌旁组织表达上调(占总样本数的75.8%).对75对肝癌与癌旁组织样品的免疫组化分析显示,CK2β亚基在肝癌组织较癌旁组织中显著上调表达,且其表达水平与病人病理分期呈正相关.用siRNA方法瞬时消减CK2β的表达,显著抑制肝癌细胞SMMC-7721的增殖及克隆形成率,并抑制细胞的迁移.消减CK2β能增强肝癌细胞对喜树碱等多种抗肿瘤药物的敏感性.这些发现提示CK2β亚基在肝癌的生长和迁移中发挥重要作用,可作为抑制肝癌细胞增殖的潜在药物靶点,为开发新的抗肿瘤药物提供线索.     

靶向细胞凋亡的海洋抗肿瘤多肽药物研究进展

凋亡在肿瘤的形成和发展中具有重要功能,靶向凋亡通路已成为发展化疗药物的重要策略。海洋生物多肽是抗肿瘤药物的重要来源,并且已经发现的大多数抗肿瘤海洋多肽都可以通过诱导凋亡途径发挥抗肿瘤作用。本文针对这类海洋药物研发中存在的药物抗原性及药物来源等主要问题,综述了近年来发现的海洋多肽及其诱导细胞凋亡的信号通路。     

HeLa/GFP-α-tubulin/GFP-CENP-A 细胞系的构建及对其有丝分裂的观察

有丝分裂中染色体的正确排列及准确地分离依赖于一系列的分子调控机制;其中微管的精确组装与运动发挥着重要的调控作用。微管功能调控异常可导致基因组不稳定性,从而促进肿瘤的发生;同时许多以微管为靶点的抗肿瘤药物被临床广泛应用。为了在细胞水平更好地研究微管的作用机制,利用慢病毒系统构建了稳定表达绿色荧光蛋白GFP-tubulinα及GFP-cenp A的HeLa细胞系,通过实时成像的激光共聚焦显微镜,实现了对HeLa细胞在有丝分裂期微管运动的动态观察,为研究肿瘤的发生机制及抗肿瘤药物的作用机理提供了实验基础。     

新型TRK激酶小分子抑制剂的筛选与验证

原肌球蛋白相关激酶(Tropomyosin-Related Kinase,TRK)属于受体酪氨酸激酶家族,具有调节细胞增殖、分化、凋亡、代谢等作用.在多种肿瘤细胞中发现TRK激酶编码基因NTRK的融合现象,TRK蛋白过表达或激酶活性组成性激活促进了肿瘤的发生发展.以TRK激酶为靶标的小分子抑制剂正处于研发之中,如Entrectinib等.本研究以Entrectinib为阳性对照,从小分子化合物库中筛选得到Crizotinib、LY2874455等7个新颖的TRK激酶小分子抑制剂,结构计算提示Dovitinib等4个化合物均属于ATP竞争性抑制剂.在NTRK1基因融合的KM12细胞体外增殖实验中,全部的TRK激酶抑制剂均能抑制细胞增殖,且LY2874455最为显著.在细胞的联合用药实验中,发现Crizotinib与Entrectinib的联用具有协同作用.     

LPM3480226联合索拉菲尼抗小鼠肾癌Renca

本文旨在研究吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)抑制剂LPM3480226联合多靶点抗血管生成药物索拉菲尼的抗肿瘤效应及其潜在作用机制.采用小鼠肾癌Renca移植瘤模型,经口灌胃给予200 mg/kg LPM3480226(2次/d),15 mg/kg索拉菲尼(1次/d),或二者联用,连续19 d,观察荷瘤小鼠体重、肿瘤体...     

PKA和PKC对HeLa细胞G_2/M/G_1进程的影响

为了研究PKA和PKC对HeLa细胞G2 →M期和M→G1期进程的影响 ,用PKA和PKC抑制剂分别处理同步的G2 期和M期的HeLa细胞后 ,测定了细胞有丝分裂指数和PKA ,PKC与CDC2激酶的活性 .结果表明 ,PKAⅢ型抑制剂在促进HeLa细胞G2 /M /G1进程的同时 ,刺激了PKC的活性 ,反之 ,PKC的抑制剂GF 10 92 0 3X在阻抑HeLa细胞G2 /M /G1进程的同时 ,激活了PKA的活性 ,与其相关的CDC2激酶活性也发生了相应的变化 .实验表明 ,PKA和PKC分别负调和正调HeLa细胞G2 /M/G1进程 ,两者表现出拮抗关系 .