组蛋白去甲基化酶JHDM1的晶体结构研究

组蛋白甲基化是表观遗传修饰方式中的一种,参与异染色质形成、基因印记、X染色体失活和基因转录调控。组蛋白甲基化过程的异常参与多种肿瘤的发生。既往认为组蛋白甲基化是稳定的表观遗传标记,然而最近许多组蛋白特异性去甲基化酶的发现对这一观点提出了挑战。JHDM1是第一个被发现含有JmjC结构域的组蛋白去甲基化酶,它能够特异性地除去H3赖氨酸36位二甲基化和一甲基化修饰,但是不能去除H3赖氨酸36位三甲基化修饰。为了从分子水平上揭示JHDM1的去甲基化催化机理,我们解析了hJHDM1A及其与α-酮戊二酸复合的晶体结构。结构比较揭示α-酮戊二酸的结合能够稳定围绕活性中心的柔性环,这一构像变化对于hJHDM1A发挥去甲基化活性是非常重要的。结合突变试验结果,我们提出了底物的潜在结合位点,结构分析也揭示高度保守的S145对于区分不同的赖氨酸甲基化程度起重要作用。