组蛋白H3K36位点甲基转移酶识别组蛋白底物的分子机制研究进展

组蛋白H3第36位赖氨酸的甲基化修饰在染色质上含量丰富,与活跃转录以及DNA损伤修复等重要生理过程相关．H3K36位点可以被一甲基化、二甲基化和三甲基化3种形式修饰,目前已知的负责组蛋白H3K36三甲基化修饰的人源蛋白是SETD2,负责组蛋白H3K36二甲基化修饰的酶包含NSD1、NSD2和NSD3和ASH1L共4名成员．这些H3K36甲基转移酶都具有非常特异的H3K36位点选择性,因此,对调控体内H3K36甲基化修饰的水平和分布十分重要．此外,它们的表达异常与人类的多种疾病相关．因此,解析组蛋白H3K36甲基转移酶识别并修饰组蛋白底物的分子机制,对揭示这些酶参与的表观遗传调控机制及其在体内的生理功能都具有十分重要的意义．早期的研究使得人们对组蛋白H3K36甲基转移酶催化底物的机制有了较深入的认识,但是由于解析的修饰酶与底物复合物的结构较少,对这些酶特异识别组蛋白底物分子机制的认识尚有很多不足．近年来,随着冷冻电镜技术的应用,H3K36甲基转移酶与核小体底物的复合物结构相继取得了突破,极大地推进了人们对这些酶识别并催化组蛋白底物分子机制的认识．本文以这几个组蛋白H3K36甲基转移酶为主要目标,对其分子机制的最新进展进行介绍总结．      

植物组蛋白赖氨酸甲基化研究进展

组蛋白甲基化修饰在真核生物的表观遗传调控中具有重要作用．SET结构域蛋白质可以特异地甲基化修饰组蛋白的赖氨酸残基,进而促进或抑制基因的表达．有关SET结构域蛋白质和组蛋白赖氨酸甲基化的研究为深入了解染色质结构和功能提供了重要信息．文中综述了组蛋白赖氨酸甲基化修饰在植物中的最新进展,探讨了SET结构域蛋白质在植物生长发育调控中的重要作用．     

组蛋白去甲基化酶LSD1的结构和功能研究进展

组蛋白去甲基化酶LSD1的发现是表观遗传学领域的重要进展,揭示了组蛋白赖氨酸甲基化和其他化学修饰如乙酰化、磷酸化、泛素化等一样是一个动态调节的过程.结构和功能研究显示 LSD1调控着基因转录的激活和抑制以及p53的活性,在癌症的发生和发展中起着重要的作用,是一个潜在的抗癌药物开发靶蛋白.     

MEN1基因生物学功能研究进展

MEN1基因是多发性内分泌肿瘤1型综合征(MEN1)的关键致病基因之一.其编码蛋白menin在细胞核中与混合谱系淋巴瘤基因(MLL)等大量关键转录因子相互作用,直接参与组蛋白甲基化修饰等表观遗传调控过程,对靶基因转录和细胞表型的维持起关键的调控作用.MEN1基因突变导致的menin表达或核转位异常将引起一系列信号通路紊乱,进而引起内分泌系统疾病如MEN1.近年来,随着研究的深入,发现menin参与调控的组蛋白3的赖氨酸4残基(H3K4)甲基化修饰与内分泌系统肿瘤以及非内分泌系统如血液系统肿瘤的发生密切相关;我们最近的研究结果显示,menin通过赖氨酸27残基(H3K27)组蛋白甲基化修饰调控的多效生长因子等关键信号通路是调节肺癌表型的重要机制之一,提示menin在内分泌系统之外的广泛的生物学作用.综述了本实验室及国际上关于menin生物学功能的经典及最近的研究,重点介绍menin在非内分泌系统肿瘤发生发展中的关键作用及其调控的组蛋白修饰特点、规律.同时根据我们新近的研究,提出menin在其他系统疾病发生中的可能作用.这些新发现将有助于进一步深入揭示menin介导的表观遗传学调控在疾病发生中的关键作用,为以menin为靶点的疾病治疗提供崭新思路.     

国外期刊亮点

正破译"组蛋白密码"识别新机制清华大学医学院基础医学系和结构生物学中心XXiiaaoonnaann SSuu等从结构生物学角度解析组蛋白甲基化修饰识别新机制,进一步探索了表观遗传调控研究。研究成果发表于3月15日出版的GenesDev。该研究报道了Spindlin1蛋白特异识别一种新型组蛋白甲基化修饰组合H3"K4me3─R8me2a"的分子结构基础,并结合细胞生物学研究,探讨了该识别在结肠癌Wnt信号通路中的激活调控作用。结构研究表明Spindlin1分别通过串联Spin/Ssty结构域2和1特异性识别组蛋白H3K4me3和H3R8me2a甲基化修饰;利用等温量热滴定法测定该识别的结合常数高达45 nmol,是目前已报导的结合力最强的组蛋白修饰识别事件,充分显示了组蛋白修饰多价态识别的潜力。     

人消化道肿瘤的表观遗传学研究

肿瘤的发生机制中有遗传学说和表观遗传学说．后者研究的主要内容包括DNA甲基化修饰和组蛋白的各种修饰．消化道肿瘤的发生发展存在表观遗传修饰的异常,如癌基因的低甲基化和抑癌基因的高甲基化,也同时存在着组蛋白乙酰化等修饰的紊乱．通过干预表观遗传修饰防治消化道肿瘤具有广阔的应用前景．     

组蛋白甲基化的阅读器识别机制研究进展

 组蛋白甲基化修饰对遗传信息解读有着重要影响,是表观遗传调控的主要机制之一。组蛋白甲基化可以被一类称作"阅读器"的结构域所特异识别并介导下游生物学事件。本文综述了目前已知的组蛋白甲基化阅读器(包括"皇室家族"成员、PHD锌指及BAH 等结构域)的结构特征及其对于甲基化修饰位点和程度特异性识别的分子基础。另外,探讨了表观遗传修饰调控中的组合识别、修饰对话等概念与机制。     

低氧与表观遗传学互作的研究进展

表观遗传学是指基因组DNA序列不发生改变的情况下,基因表达水平发生变化从而导致的可遗传表型变化的现象.表观遗传可通过与低氧诱导因子(HIF)家族协同作用,以促使细胞适应低氧环境,从而参与到低氧应答的调控过程中.现就表观遗传学通过以下四个方面与低氧应答进行综述:1)VHL与PDH3调控HIF稳定性;2)通过影响HIF-1α共激活复合物的活性、HRE位点的修饰、HIF结合位点或附近区域的染色质活性,阻止HIF与HRE位点结合;3)组蛋白脱甲基酶对低氧应答相关基因的转录调控;4)低氧环境引起细胞内整体的组蛋白修饰程度和DNA甲基化水平改变.     

肿瘤发生的表观遗传机制和表观治疗方法

表观遗传包括通过DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑和RNA干扰等,通过这些机制干扰了正常基因的功能。越来越多的研究表明,DNA甲基化和组蛋白修饰异常,在多种肿瘤的发生中起重要作用。本文对表观遗传的分子机制,和同肿瘤发生的关系,以及肿瘤的表观治疗策略作了详细的综述。     

G9a对TMS1基因表观调控作用的研究

为探究组蛋白H3K9me2催化酶G9a对甲基化诱导静止基因1(Target of Methylation induced gene Silencing 1, TMS1)的表观调控作用, 通过染色质免疫共沉淀实验检测G9a在TMS1基因启动子区域的结合情况, 然后构建shRNA表达载体转入细胞敲低G9a, 检测TMS1启动子区域组蛋白H3K9me2修饰程度与TMS1 mRNA表达水平.研究结果显示G9a在TMS1基因启动子区域有结合, 敲低G9a后, TMS1基因启动子区域H3K9me2抑制性修饰程度降低, TMS1 mRNA表达水平上升.此结果表明G9a可能通过在TMS1基因启动子区域产生H3K9me2抑制性修饰的方式参与了TMS1基因的表观调控.