利用纳米技术靶向肿瘤干细胞的研究进展

肿瘤作为一个复杂的组织,其中的肿瘤干细胞在肿瘤的生长、转移和复发过程中发挥至关重要的作用,因此靶向肿瘤干细胞治疗为肿瘤治愈提供了新的思路.新兴的纳米技术为克服传统药物的局限、有效靶向与杀伤肿瘤干细胞创造了可能.本文概述了肿瘤干细胞的特点,总结了目前靶向肿瘤干细胞的药物研究进展,并对靶向肿瘤干细胞纳米技术的应用进行了总结与展望.     

新型细胞因子纳米凝胶背包助力肿瘤免疫治疗

正肿瘤免疫疗法是近年来快速发展并具有深远临床应用前景的新型肿瘤治疗手段.以CART为代表的免疫细胞治疗技术虽在血液肿瘤中疗效显著,但因在实体肿瘤微环境的免疫抑制作用,使免疫细胞在实体瘤治疗上无法发挥有效的作用~([1]).因此,如何靶向改变肿瘤微环境,创造有利于免疫细胞浸润和维持活化及杀伤功能的环境成为目前解决免疫细胞在实体瘤中应用的关键问题.美国麻省理     

荧光磁性纳米粒子标记的小鼠胚胎干细胞靶向识别体内胃癌细胞

胃癌的早期诊断和治疗是提高胃癌患者预后的关键, 纳米技术和干细胞是继手术、化疗和放疗之外新兴的肿瘤治疗新技术. 制备了氨基化修饰的荧光磁性纳米粒子(FMNPs), 无滋养层培养了小鼠胚胎干细胞(mESCs), 体外实验评价了mESCs的条件培养基对胃癌细胞的影响, 并利用FMNPs标记mESCs制备了干细胞纳米探针(FMNPs-mESCs), 通过尾静脉注射进入荷瘤小鼠的体内, 利用小动物活体成像系统考察了FMNPs-mESCs靶向识别体内胃癌细胞的能力. 结果显示, 制备的FMNPs具有良好的荧光性能和磁响应性能, 在50 μg/mL的浓度范围内对mESCs具有良好的生物活性, mESCs的条件培养基对胃癌细胞具有显著的抑制增殖的作用, FMNPs标记的mESCs具有良好的荧光性能, 在注射进入荷瘤小鼠体内6 h后可以通过活体成像结果和离体器官的荧光成像结果观察到肿瘤组织有显著的荧光信号. 研究表明, FMNPs-mESCs具有特异靶向识别体内胃癌细胞的能力, 为利用胚胎干细胞治疗胃癌提出新的研究方向.     

癌干细胞是肿瘤生长和复发的根源

肿瘤是起源于正常干细胞突变获得无限增殖能力形成的异常组织,但干细胞突变成癌细胞机制仍不完全清楚.研究发现,干细胞和肿瘤细胞有许多相似处,如自我更新和分化,提示两者之间有内在的联系.基于这一认识,人们假设肿瘤组织中存在稀少的具有干细胞特征的"肿瘤起始细胞"即癌干细胞或肿瘤干细胞(CSC),促使肿瘤发生,对维持肿瘤生长和复发起关键作用,即CSC学说.对该学说虽有争论,但存在的共识远多于争议,已被众多学者接受且应用到CSC的研究中,在认识CSC的"stemness"和靶向CSC治疗肿瘤领域取得了进展,现作简要介绍.     

纳米技术识别和调控肿瘤微环境用于肿瘤诊疗的研究进展

肿瘤是由肿瘤细胞及其周围的基质细胞和非细胞组分构成的复合体.肿瘤微环境在肿瘤的生长与转移过程中发挥至关重要的作用,因此越来越多的研究致力于探索靶向或调控肿瘤微环境的诊断试剂和治疗药物.新兴的纳米技术为肿瘤的精确定位和早期诊断、靶向、长效和联合治疗提供了重要的研发平台,为克服传统药物非特异性靶向和非选择性损伤机体组织的瓶颈问题提供了可能.本文概述了肿瘤微环境的组成、特性及关键调控因子,总结了目前针对肿瘤微环境的抗肿瘤药物研究进展,阐述了靶向型和调控型纳米材料诊断肿瘤微环境的最新进展,同时对靶向和调控肿瘤微环境的纳米材料在肿瘤治疗方面的应用进行综述.提高纳米药物和诊断试剂的特异性及诊疗一体化,将是未来的重要发展方向之一.     

腺相关病毒载体的靶向策略探讨

与其他病毒载体相比, 腺相关病毒(adenovirus-associated virus, AAV)由于具有宿主范围广、病原性低和携带的治疗基因表达期长等优势而成为目前最有前景的基因转移载体之一. 然而, 在临床基因治疗过程中, AAV具有广泛的宿主范围同时也导致缺乏组织或细胞特异性, 对靶细胞的基因转染效率不高, 同时也缺乏安全性. 因此, 提高重组AAV (rAAV)的靶向能力对于基因治疗成功与否非常关键. 目前, 各种不同血清型AAVs的分离、鉴定、应用以及rAAV制备技术的发展使得rAAV载体可用于更多的临床基因治疗实验. 而且, 当前针对rAAV载体各种靶向策略的研究也显示了很好的基因治疗应用前景. 这些靶向策略主要包括转录靶向、受体靶向、共价偶联靶向、各种不同血清型AAV的应用以及基因重组靶向策略等. 本文就近年来基于rAAV载体的各种靶向策略的进展作一评述.     

硼中子俘获疗法临床试验问题与展望

硼中子俘获疗法（boron neutron capture therapy, BNCT）指¹⁰B俘获热中子裂变的产物杀灭肿瘤细胞的二元靶向细胞内放疗技术.中国于2014年开展BNCT的临床试验,其中早期恶性黑色素瘤2例,随访5年均成活;晚期患者17例,其中8例辐照后局部肿瘤缩小但生存期无延长, 9例患者肿瘤组织内¹⁰B未达到治疗所需浓度而无法辐照.首次试验明确了医院内中子照射器（IHNI-1）及¹⁰B药物的安全性,并验证了其治疗效果.针对发现的问题,我们认为,应将转移性肿瘤、复发瘤及放化疗不敏感的晚期肿瘤作为BNCT核心适应证,以此为目标开展高靶向效率¹⁰B药物研发,以高靶向效率¹⁰B药物驱动辐照数学模型探索,以辐照数学模型驱动大面积或全身辐照中子源的迭代升级,最终回归临床验证.     

肿瘤微环境响应聚合物胶束在肿瘤诊疗中的应用

肿瘤微环境(tumor microenvironment, TME)是一种在肿瘤发生发展过程中,由肿瘤细胞与浸润的免疫细胞、基质细胞、血管、细胞外基质和分泌因子等共同构成的特殊生理环境,表现出乏氧、弱酸性、高内源性过氧化氢(H2O2)浓度、高谷胱甘肽(glutathione, GSH)含量,以及部分酶过度表达等特征.目前,基于TME响应聚合物胶束(polymeric micelles, PMs)体系为药物的精准递送提供了新思路,在纳米医学领域引起了越来越多的关注. TME响应PMs,在正常生理环境(如血液)中保持结构稳定,而到达肿瘤组织后,可通过质子化、界面电性翻转、化学键水解等物理化学变化来响应TME的生理特性,提高对肿瘤组织的靶向能力,实现在肿瘤组织中的有效富集.本文回顾了近年来TME响应PMs的研究进展,重点介绍了TME响应PMs的设计思路、响应机制和靶向策略.在对各响应策略进行归纳整理之后,总结比较了各响应策略的优势及其不足.并在此基础上,探讨了TME响应PMs在肿瘤精准诊疗中更多的应用前景.     

间充质干细胞为载体的肿瘤治疗取得新进展

正[本刊讯]中国科学院上海生命科学研究院健康科学研究所时玉舫研究组,深入研究了间充质干细胞(mesenchymal stem cells,MSCs)作为抗肿瘤药物载体在肿瘤靶向治疗中的重要作用及机制。研究成果发表于2013年11月4日的Oncogene杂志(doi:10.1038/onc.2013.458)。     

靶向EGFR蛋白降解剂及其在非小细胞肺癌中的应用

细胞表皮生长因子受体(EGFR)突变是引起部分非小细胞肺癌(NSCLC)发病的一个主要原因。 目前，临床上对具有EGFR突变的NSCLC患者使用的标准治疗方案是使用靶向EGFR的酪氨酸激酶小分子抑制剂药物。然而，患者使用此类小分子抑制剂药物后不可避免地会出现耐药现象，因此临床亟需发展新的技术来克服耐药现象，提升靶向治疗的长期疗效。由于EGFR突变肺癌以及此类肺癌对靶向药物产生耐药后对EGFR突变蛋白具有高度的依赖性，开发新型蛋白降解剂特异性地降解EGFR致病蛋白为治疗肺癌和克服肿瘤耐药提供了一种极有潜力的解决途径。目前，已经有多种靶向EGFR蛋白降解的策略用于清除肺癌细胞中的EGFR蛋白，包括靶向蛋白降解技术(PROTAC)、溶酶体靶向降解技术(LYTAC)和基于EGFR和TRIB3相互作用的订书肽。文章主要就上述三种技术在EGFR蛋白靶向降解中的研究进展进行综述，并对其在NSCLC治疗中的潜在应用进行探讨。     

腺相关病毒外壳修饰与肿瘤靶向治疗

靶向性是肿瘤基因治疗取得成功的关键因素. 在众多基因治疗病毒载体中, 腺相关病毒(adeno-associated virus, AAV)是目前广为关注的基因治疗载体系统. AAV具有广泛的宿主范围, 这也导致其缺乏组织或细胞特异性, 对靶细胞的基因转染效率不高. 因此, 提高AAV载体在体内运输的靶向性和感染目的细胞的效率, 是实现AAV基因治疗的关键. 迄今为止, 科学家已开发出很多策略来改造腺相关病毒的外壳, 期望增强其靶向性或重靶向目的细胞. 这些策略不仅包括传统的化学修饰、噬菌体展示、外壳基因组改造和嵌合载体, 也包括新颖的标记营救、衣壳蛋白定向进化、AAV外壳直接肽段展示和AAVP (AAV-Phage)等. 本文评述了对AAV外壳改造达到靶向肿瘤细胞的研究进展.     

核酸适配体功能化的脂质体负载上转换颗粒用于肿瘤靶向成像

核酸适配体是一类能够与靶标物高特异性地结合的寡核苷酸序列,可作用于金属离子、小分子化合物、蛋白质及细胞等.由于对靶标物具有高选择性,核酸适配体可赋予递送体系靶向特异性,同时增加递送药物及成像试剂在肿瘤组织内的富集,在分子诊断和体内靶向治疗等生物医学领域具有很大的应用潜能.本文基于聚丙烯酸(PAA)修饰的NaYF4:Yb/Er/Nd@NaYF4:Nd上转换纳米颗粒(UCNPs-PAA),将其封装于AS1411核酸适配体修饰的脂质体(Apt-Lip)中,构建了一种近红外(NIR)光激发的光学成像及靶向识别的UCNPs@Apt-Lip多功能纳米平台.透射电子显微镜、水合粒径、Zeta电势及共聚焦实验图表明成功制备了具有独特的核@空腔@壳构造的纳米体系.流式细胞仪和靶向细胞荧光共聚焦成像实验结果表明UCNPs@Apt-Lip材料对人乳腺癌细胞具有很强的靶向识别及荧光成像的能力.该多功能纳米平台具有上转换发光成像的可动核心,中空内腔和靶向壳层等独特性能,有望推动其在光催化纳米反应器、药物输送、肿瘤治疗等领域的发展.     

硼中子俘获治疗临床应用进展及展望

硼中子俘获治疗(boron neutron capture therapy, BNCT)具有精准肿瘤靶向性、生物自适性强、对正常组织损伤小和治疗次数少等优点.目前, BNCT的发展还面临研发硼(10B)含量高和肿瘤细胞靶向性强的含硼药物、开发更为精确的硼剂量测量与治疗计划系统,以及建造安装在医院内的加速器中子源等问题.已经开展的BNCT临床研究主要包括新诊断胶质母细胞瘤、复发胶质瘤、复发头颈部肿瘤、脑膜瘤、恶性黑色素瘤、肝转移癌等病种.然而,高质量的BNCT临床试验尚欠缺.开展高水平临床试验是BNCT发展的必经之路,只有获得更多高级别临床研究证据,才能有效推动BNCT临床应用.胶质母细胞瘤的BNCT研究可以考虑从新诊断的初治患者开始,其他肿瘤从复发/转移患者的后线治疗做起.需要探索BNCT联合治疗模式,比如将BNCT与传统光子放疗、免疫治疗、靶向治疗和化疗等多种治疗方法有机结合,还可以探索多种给药途径来提升肿瘤对含硼药物的摄取. BNCT的发展需要多领域、多学科的协作,共同促进BNCT早日成为常规开展的临床治疗方式.     

中西医结合防治肿瘤耐药的研究进展

化疗和靶向治疗是晚期恶性肿瘤的主要治疗方法之一,而其耐药性是导致肿瘤治疗失败的重要原因.引起肿瘤耐药的原因有肿瘤细胞的异质性、药物外排及代谢失活、肿瘤微环境变化、DNA损伤修复失调、表观遗传改变等多种因素.当前,临床上主要采取更换联合化疗用药或更换新的抗肿瘤药物的策略来克服肿瘤耐药,但由于该方法作用靶点单一,且治疗耐药过程中容易产生新的耐药甚至多药耐药,导致肿瘤治疗的难度增大.因此,寻找高效、低毒、广谱的逆转肿瘤耐药方法或药物已成为当今肿瘤领域的研究热点及难点.中医药由于成分复杂,可以通过多组分、多靶点呈现多方面抗肿瘤作用,因而在增强抗肿瘤药物敏感性或克服肿瘤耐药方面具有巨大潜能.本文系统阐述了肿瘤耐药的发生机制,分析了现代医学和传统中医学在克服肿瘤耐药方面的最新研究进展,旨在为增强抗肿瘤药物的敏感性或克服肿瘤耐药提供一种新的思路和策略.     

肿瘤免疫治疗研究进展

肿瘤免疫治疗通过激发或重建机体的免疫系统，从而控制和杀伤肿瘤细胞，是继手术、放疗、化疗、靶向治疗后的另一种有效的肿瘤治疗手段。免疫学和肿瘤生物学等多个学科的快速发展促使各种新兴的肿瘤免疫疗法进入临床研究并展现出强大的治疗潜力。目前临床常见的肿瘤免疫疗法包括单克隆抗体疗法、免疫检查点阻断剂疗法、过继细胞疗法、溶瘤病毒疗法和肿瘤疫苗等。文章回顾肿瘤免疫疗法的发展历程，分析最新的研究进展，并对未来进行展望，以期为肿瘤免疫治疗药物的研发提供参考。     

抗血管生成疗法及糖类血管生成抑制剂研究进展

长期以来。肿瘤生物学研究主要集中在肿瘤细胞生长的异常调控上，包括癌基因、抑癌基因等。传统的化学药物治疗方法也主要针对异常增殖的肿瘤细胞。1971年，Folkman教授首先提出了肿瘤生长和转移是血管依赖性的．阻断血管生成是抑制肿瘤生长的有效策略，由此产生了抗血管生成治疗肿瘤的设想。近些年来，随着对胂瘤血管生成机制以及对新生血管与肿瘤发展、转移关系认识的逐步深化．胂瘤新生血管已成为一个新的抗癌药物作用靶点。目前，针对肿瘤血管形成机制所设计的抗血管生成策略．已成为肿瘤治疗的研究热点。     

癌症的靶向基因-病毒治疗

肿瘤的单纯基因治疗或单纯肿瘤特异性增殖病毒治疗,都取得了一定的疗效,但都无重大突破.本文提出一种癌症的靶向基因-病毒治疗新策略(targeting gene-virotherapy of cancer),即将基因治疗与病毒治疗各自的优点结合起来,取得的疗效比上述任何单一的治疗都好.实验所用的载体是改造过的腺病毒ZD55或hTERT-Adv,但单用一个基因还不足以完全消灭实验动物的肿瘤,因此进一步采用双基因治疗方案,即targeting dual gene-virotherapy of cancer.如果两个基因选择恰当,当它们有协同效应或互补作用时,如Trail与K5,Trail与Smac,则基本可以全部消灭实验动物所荷肿瘤.此外,要取得癌症治疗的好结果,靶向性也很重要,故一种新的双靶向病毒调控-双基因的癌症治疗策略被创造出来,并取得了很好的效果,申请了专利.无肠腺病毒为第三代腺病毒载体,它容量大,可克隆入很大的基因,又无免疫原性,可长期使用,如将前面各种良好肿瘤治疗策略结合运用到无肠腺病毒载体中,一定会构建出最好的肿瘤治疗方案,会使肿瘤治疗取得极好的效果.     

实验筛选到针对肿瘤干细胞的化合物

假设：肿瘤干细胞 人作为一个成体的存在是起始于一个细胞分裂之后由于所处环境及位置或其他一些目前仍未洞悉等因素的影响而发育成为不同的组织、器官。这就是所谓的全能性干细胞。而在成体内也存在着一些干细胞被称为成体干细胞,它们作为干细胞但是不能发育成一个个体．只能发育成特定的组织来源的细胞．譬如造血干细胞等。这些干细胞均具有两个特性：自我复制的能力和分化为其他细胞的能力;而肿瘤干细胞假设的提出即基于此。也即认为在肿瘤组织作为一个器官,其中存在着一群细胞。尽管数量很少,但是它们可以自我复制而且可以分化为其他种类的肿瘤细胞对人体造成相应的危害：而肿瘤经过治疗后复发和转移就是因为这群细胞发挥作用所致。     

多功能生物可降解聚合物纳米药物载体:设计合成及在肿瘤靶向治疗上的应用

生物可降解聚合物纳米载体具有良好的生物相容性、较长的体内循环时间、可靶向富集到肿瘤组织、在体内可降解等优越性能,是实现肿瘤靶向治疗最有前景的载体系统之一.多个基于生物可降解聚合物的纳米药物已投入市场或进入不同临床试验阶段.然而,纳米药物虽然有效降低了药物的毒副作用,却并没有显著提高肿瘤治疗效果.同时,纳米药物还存在体内稳定性差、药物易早释、肿瘤细胞内吞效率低、细胞内药物释放缓慢等问题.因此,提高纳米药物疗效的新策略成为国际研究的前沿和热点.本文综述了近年来本课题组及国内外学者在构建多功能生物可降解聚合物纳米载体和肿瘤靶向治疗上的研究进展.本文重点介绍了以下4个方面:(1)化学或物理交联稳定的生物可降解聚合物纳米载体,有效提高了纳米药物的体内稳定性,抑制药物早释,增强肿瘤靶向性能;(2)生物响应性生物可降解聚合物纳米载体,实现了抗癌药物在肿瘤组织和肿瘤细胞内的快速高效释放;(3)刺激敏感可逆交联的生物可降解纳米载体,巧妙解决了聚合物纳米载体在血液循环时需具有高稳定性、而在肿瘤细胞内需快速高效释放药物的矛盾;(4)靶向肿瘤的生物可降解聚合物纳米载体,促进了纳米药物在肿瘤组织处的滞留,增强纳米药物的内吞效率和肿瘤细胞内的富集.我们相信多功能聚合物纳米药物经过缜密设计、精确制备和系统研发,将会陆续进入临床应用并在肿瘤靶向治疗中发挥重要作用.     

合成致死在精准肿瘤学中的应用

合成致死是指两个非致死性基因同时失活从而导致细胞死亡的现象.近来,合成致死原理已经成功用于癌症精准治疗.癌症在其发生、发展和恶化过程中,积累了大量不能靶向的驱动突变,我们可以用药物精准抑制这些突变的合成致死搭档,从而特异性杀死癌细胞,不危害健康细胞.本文详细介绍了癌症的驱动突变,探讨了合成致死原理及其在癌症精准治疗中的应用;进一步探讨了基于DNA修复机制的BRCA1/2缺陷,激活RAS突变,MYC突变,肿瘤抑制基因TP53以及功能性缺失PTEN的合成致死性研究进展;最后展望了这种策略在无法靶向的驱动突变应用前景,为实现更有效、毒性更低的精准治疗提供方向,是抗癌药物研究的新热点.