淋巴结-肿瘤双靶向型外泌体:双效协同肿瘤免疫治疗

<正>肿瘤免疫治疗可以调动机体自身的免疫系统识别杀伤肿瘤,是目前临床治疗中极具前景的肿瘤治疗新策略[1,2].但是,并非所有的患者都会响应免疫治疗,这归因于:(1)患者体内能够特异性识别肿瘤细胞的效应T细胞数量不足;(2)肿瘤免疫抑制微环境对免疫细胞的抑制作用.事实上,现有的大部分肿瘤免疫治疗侧重于提升体内免疫细胞的功能和数量,     

肿瘤微环境中的定量工程生物学

定量工程生物学在定量刻画肿瘤微环境方面起到了重要的作用,也推动了肿瘤免疫疗法的机制研究.然而在肿瘤免疫治疗的临床应用中,大部分病人对免疫治疗无响应.因此,免疫治疗的响应机制是研究肿瘤免疫疗法的重点和难点.其中,肿瘤微环境被认为是该研究领域的重要突破口之一.针对肿瘤微环境的定量测量与定量数据分析对肿瘤免疫疗法的机制研究产生积极而深远的影响.例如:利用定量生物学手段解析肿瘤微环境中的细胞种类、基因和蛋白的表达、各种细胞的空间位置、物理和化学因素、细胞外基质等,并建立这些因素与肿瘤免疫疗法效果之间的定量关系;运用工程生物学手段开发嵌合抗原受体T细胞、T细胞受体工程T细胞、树突状细胞疫苗等免疫疗法.本文将主要介绍定量测量方法在肿瘤微环境前沿研究领域内的应用,以及工程生物学在肿瘤的细胞免疫治疗中改造肿瘤微环境的应用.     

纳米技术识别和调控肿瘤微环境用于肿瘤诊疗的研究进展

肿瘤是由肿瘤细胞及其周围的基质细胞和非细胞组分构成的复合体.肿瘤微环境在肿瘤的生长与转移过程中发挥至关重要的作用,因此越来越多的研究致力于探索靶向或调控肿瘤微环境的诊断试剂和治疗药物.新兴的纳米技术为肿瘤的精确定位和早期诊断、靶向、长效和联合治疗提供了重要的研发平台,为克服传统药物非特异性靶向和非选择性损伤机体组织的瓶颈问题提供了可能.本文概述了肿瘤微环境的组成、特性及关键调控因子,总结了目前针对肿瘤微环境的抗肿瘤药物研究进展,阐述了靶向型和调控型纳米材料诊断肿瘤微环境的最新进展,同时对靶向和调控肿瘤微环境的纳米材料在肿瘤治疗方面的应用进行综述.提高纳米药物和诊断试剂的特异性及诊疗一体化,将是未来的重要发展方向之一.     

利用纳米技术提高癌症免疫治疗效果的研究进展

免疫治疗是一种通过增强免疫应答反应,或解除免疫抑制作用来治疗癌症的方法.利用纳米技术能够防止抗原、免疫刺激分子等降解,提高免疫刺激分子等药物在肿瘤部位的富集,改善其生物分布和释放动力学,同时使其靶向作用于肿瘤微环境内的基质细胞、肿瘤细胞和免疫细胞,进行局部免疫调节,从而更有效地治疗癌症和预防全身免疫毒性.本文主要对免疫治疗的现状以及利用纳米技术提高免疫治疗效果的研究进行了总结,并对纳米技术在免疫治疗中应用的挑战进行了分析与展望.     

阻断循环肿瘤细胞免疫检查点HLA-E:CD94-NKG2A抑制肿瘤转移

<正>肿瘤细胞的转移扩散是癌症相关死亡的主要原因.从原发灶肿瘤脱落的循环肿瘤细胞(circulating tumor cells, CTCs)被认为是肿瘤远端转移的“种子”[1].阐明肿瘤细胞转移扩散的潜在机制、开发针对肿瘤转移“种子”细胞的新型治疗策略对抑制肿瘤转移具有重要意义.近年来,随着人们对肿瘤免疫逃逸的认知,实体肿瘤原发或转移灶肿瘤微环境中肿瘤细胞与不同类型的免疫细胞之间的免疫检查点分子已经得到了广泛的研究,并被应用于肿瘤的临床治疗.     

癌症治疗新思路-靶向肿瘤干细胞

肿瘤干细胞(cancer stem cell/tumor-initiating cell, CSC/TIC)是肿瘤组织中具有很强增殖能力、表现部分干细胞特性的细胞亚群, 在肿瘤对放化疗抗性的产生和癌症的复发中起关键作用. 目前用于靶向肿瘤干细胞的药物多为小分子抑制剂和融合蛋白. 以溶瘤腺病毒为载体携带外源基因表达的新型治疗策略-病毒基因疗法, 在各种抗癌方案中展现出明显的优势, 对实体瘤表现出很好的疗效, 将其应用于靶向肿瘤干细胞的治疗具有良好的发展前景. 根据肿瘤干细胞维持自身功能所依赖的分子机制, 人们制定了一系列行之有效的针对性治疗策略. 本文就目前针对肿瘤干细胞的靶向性治疗的研究进展作一评述.     

纳米马达“驱动”T细胞深层浸润

<正>在众多癌症治疗方式中,免疫治疗具有一定的特殊性,即通过激活或增强T细胞等免疫细胞的功能和活性来达到杀死癌细胞的能力,而非直接靶向癌细胞[1,2].这种治疗方式因为对正常人体组织细胞损伤小、疗效持久、延长生存时间,近年来日益受到关注.然而,肿瘤微环境中T细胞浸润不足和活性受到抑制是目前肿瘤免疫治疗的关键障碍[3].其根本原因包括肿瘤血管结构和功能异常以及肿瘤组织中致密的细胞外基质(extracellular matrix, ECM)[4～6].血管异常阻碍了T细胞的有效输送和传播,     

炎症细胞是癌的朋友还是对头?

现在已很清楚炎症细胞对肿瘤的发展有很大影响,在早期瘤形成过程中,炎症细胞是很强的肿瘤促进因子,它们营造了一个有利肿瘤生长的环境,致成细胞中基因的不稳定性,并且促使产生血管。炎症细胞及其产生的趋化因子和细胞因子可影响肿瘤的整体结构,调节它们在微环境中的生长、迁移和细胞分化,这种微环境是由癌细胞、成纤维细胞和内皮细胞所形成的。在肿瘤生长过程的后阶段,瘤细胞也借用炎症的各种机制,例如选择素-配体(selectin-ligand)相互反     

低频磁场通过调控MDSCs的功能抑制结肠癌的生长

磁场生物效应是当前生物医学工程学界的研究热点.磁场对人类自身的影响与健康效应已引起人们的普遍关注,涉及对中枢神经系统、血液和免疫系统、血管与内分泌系统等效应的研究,其中引人注目的是低频磁场在肿瘤治疗方面的应用.前期研究发现,低频磁场能够明显抑制肝癌、肺癌和黑色素瘤细胞的增殖和调控免疫细胞来发挥抑瘤作用.本研究将进一步探究低频磁场(0.4 T, 7.5 Hz)对结肠癌细胞的生长和髓系来源的抑制性细胞(MDSCs)的影响.本研究建立了小鼠结肠癌移植瘤模型,通过流式细胞术、免疫组化、实时定量PCR、蛋白质印记等技术研究了低频磁场对结肠癌和MDSCs的影响.结果发现,低频磁场明显抑制CT26结肠癌移植瘤模型的肿瘤生长,降低了肿瘤组织中的Ki-67阳性细胞数.低频磁场降低了肿瘤组织中MDSCs的细胞比例并减弱了MDSCs的抑制功能.体外实验发现低频磁场通过抑制了Gp91~(phox)和P47~(phox)的表达降低了MDSCs的活性氧(ROS)产生,抑制了MDSCs的功能,进而发挥对结肠癌治疗作用.     

炎症微环境与肝癌转移

肝癌形成以及肿瘤侵袭和转移过程中癌细胞和癌旁基质之间的相互调节作为一个动态系统已被广泛研究。肝 肿瘤微环境一般分为细胞成分和非细胞成分,细胞成分包括肝实质细胞、肝星状细胞、成纤维细胞、免疫细胞、内 皮细胞、间充质干细胞;非细胞成分包括生长因子、细胞因子、细胞外基质、激素和病毒等。目前研究认为肝脏细 胞成分在经历外界不同刺激后,通过促进细胞坏死、凋亡以及分泌多种蛋白形成炎症微环境,从而参与肝肿瘤的发 生和发展。由于肝细胞癌引起死亡的主要原因是肿瘤的进展和转移,因此深入研究肿瘤转移过程中肝细胞与炎症微 环境之间的相互作用将有助于系统性阐述肝癌转移的分子机理。     

基于微流控技术的类器官芯片在肺癌精准治疗中的应用

肺癌是全球范围内发病率和死亡率均居首位的恶性肿瘤,具有显著的个体化特征和遗传异质性.无疑,以患者为中心的个性化药物筛选和新药研发对提高总体生存率至关重要.近年来,由于类器官模型具有培养周期短、操作便捷和拟合度高等优势,能够真实保留患者肿瘤的遗传信息,在模型构建和个性化药物筛选中扮演着越来越重要的角色.然而,传统类器官稳定性差、肿瘤微环境单一、通量低等固有缺陷限制了其进一步的临床转化与应用.基于微流控技术的类器官芯片是类器官在生物技术维度的延伸,可以实现对理化环境因素的精准控制、高度模拟肿瘤微环境、显著提高药物筛选通量,有效弥补了传统类器官培养技术的不足,开启了肿瘤个体化治疗新纪元.本文总结了微流控类器官芯片作为个性化药物筛选模型的优势特征,并结合在肺癌研究中的最新进展,探讨了类器官芯片在肺癌精准治疗中的转化价值和未来的发展方向.     

肿瘤微环境响应聚合物胶束在肿瘤诊疗中的应用

肿瘤微环境(tumor microenvironment, TME)是一种在肿瘤发生发展过程中,由肿瘤细胞与浸润的免疫细胞、基质细胞、血管、细胞外基质和分泌因子等共同构成的特殊生理环境,表现出乏氧、弱酸性、高内源性过氧化氢(H2O2)浓度、高谷胱甘肽(glutathione, GSH)含量,以及部分酶过度表达等特征.目前,基于TME响应聚合物胶束(polymeric micelles, PMs)体系为药物的精准递送提供了新思路,在纳米医学领域引起了越来越多的关注. TME响应PMs,在正常生理环境(如血液)中保持结构稳定,而到达肿瘤组织后,可通过质子化、界面电性翻转、化学键水解等物理化学变化来响应TME的生理特性,提高对肿瘤组织的靶向能力,实现在肿瘤组织中的有效富集.本文回顾了近年来TME响应PMs的研究进展,重点介绍了TME响应PMs的设计思路、响应机制和靶向策略.在对各响应策略进行归纳整理之后,总结比较了各响应策略的优势及其不足.并在此基础上,探讨了TME响应PMs在肿瘤精准诊疗中更多的应用前景.     

癌症导向基因治疗新进展

近年来癌症基因治疗研究得到迅速发展.目前全世界已批准了l00多个癌症基因治疗的临床试验.而导向治疗已成为癌症基因治疗的重要发展方向.所谓导向治疗,是将高度选择性的基因转移与高度特异性的基因表达,或专一性基因产物活性及特异性药物活化相结合,从而将治疗基因定向转移至肿瘤部位并在肿瘤微环境中调节其表达,最终达到特异性地杀伤肿瘤细胞而又不损伤正常组织的目的.本文介绍了癌症导向基因治疗的重要进展.     

中西医结合防治肿瘤耐药的研究进展

化疗和靶向治疗是晚期恶性肿瘤的主要治疗方法之一,而其耐药性是导致肿瘤治疗失败的重要原因.引起肿瘤耐药的原因有肿瘤细胞的异质性、药物外排及代谢失活、肿瘤微环境变化、DNA损伤修复失调、表观遗传改变等多种因素.当前,临床上主要采取更换联合化疗用药或更换新的抗肿瘤药物的策略来克服肿瘤耐药,但由于该方法作用靶点单一,且治疗耐药过程中容易产生新的耐药甚至多药耐药,导致肿瘤治疗的难度增大.因此,寻找高效、低毒、广谱的逆转肿瘤耐药方法或药物已成为当今肿瘤领域的研究热点及难点.中医药由于成分复杂,可以通过多组分、多靶点呈现多方面抗肿瘤作用,因而在增强抗肿瘤药物敏感性或克服肿瘤耐药方面具有巨大潜能.本文系统阐述了肿瘤耐药的发生机制,分析了现代医学和传统中医学在克服肿瘤耐药方面的最新研究进展,旨在为增强抗肿瘤药物的敏感性或克服肿瘤耐药提供一种新的思路和策略.     

氧化铁纳米材料在肿瘤治疗中的研究进展

氧化铁纳米材料是目前美国食品药品监督管理局(FDA)批准的唯一可运用于临床的无机纳米材料,在磁共振医学影像中发挥着重要的作用.近年来,随着化学技术的蓬勃发展,以化学修饰改造为代表的优化策略在氧化铁纳米颗粒尺寸大小的调控、成分结构的改造以及表面功能化修饰中大量运用,使得生物相容性良好的氧化铁纳米颗粒在医学健康领域,特别是肿瘤治疗方面的运用得到极大的拓展.本文将探讨以氧化铁纳米颗粒为基元的纳米材料在肿瘤治疗领域的研究与发展,分别就当前氧化铁纳米颗粒的制备工艺、氧化铁纳米颗粒的生物学效应功能、氧化铁纳米颗粒在肿瘤治疗,以及肿瘤免疫微环境调节的运用等方面进行了总结.最后,讨论了氧化铁纳米颗粒作为肿瘤药物向临床转化面临的问题,并展望了其未来的发展方向.     

超声介导的肿瘤免疫治疗

免疫治疗是一种新兴的肿瘤疗法.与传统的疗法直接杀伤肿瘤不同,免疫治疗是通过激活或增强人体免疫系统,依靠自身免疫功能间接杀灭癌细胞和肿瘤组织的疗法.考虑到肿瘤的异质性和遗传不稳定性,单一的疗法不能达到完全治愈肿瘤的效果.近年来,有研究表明,利用超声可以提高机体对肿瘤的免疫反应强度,加强肿瘤的免疫治疗效果.聚焦超声在破坏肿瘤的同时可以导致机体在原位产生肿瘤碎片和肿瘤相关抗原等物质,增强肿瘤的免疫原性,刺激细胞免疫,诱导机体产生免疫应答.微泡是临床上使用的超声造影剂,微泡的加入可以加强聚焦超声对肿瘤的破坏效果,引发更强的免疫反应.利用超声和微泡的组合还可以打开血脑屏障,促进免疫细胞或免疫治疗药物进入血脑屏障发挥作用.此外,微泡还是一种常用的基因和药物载体,利用超声将负载免疫相关基因或抗原的微泡递送到肿瘤细胞或免疫细胞中,同样可以增强免疫应答反应,提高肿瘤免疫治疗的疗效.     

癌转移机理

了解恶性瘤细胞如何从原发肿瘤扩散到其他部位形成继发肿瘤,是癌研究的主要目标之一。尽管对原发肿瘤的手术及辅助治疗的进展,大多数病人仍死于转移。过去几年里,许多实验室研究了肿瘤细胞的性质和转移机理,并提出了一些观点。转移过程转移是一种由不相连的癌引起的瘤性损害。能产生转移是恶性瘤细胞的一个特征,但恶性不是所有瘤细胞的特征,缺乏侵袭和转移能力的瘤细胞是良性的。这种分类在讨论转移时是很明确的,但文献中应用“恶性”的术语在增多,错误地把它作为“瘤性”或“致瘤的”同义词,也常看到刊物中提到体外的细胞“恶性转化”,其实在这些情况下未做体内是否     

抗菌素氧代赖氨酸(Ⅰ-677)的抗肿瘤作用

Fukushima和Tooyoshima曾报道一些氨基酸衍生物对实验动物肿瘤有一定的治疗作用.我所在对抗菌素及微生物的代谢产物筛选过程中,发现氧代赖氨酸对小鼠多种实体瘤有效。鉴于此化合物有一定的理论和实际意义,本文扼要介绍它在动物试验中的研究结果。 氧代赖氨酸系由我所抗菌素室从我国辽宁省大连地区土壤中分离得到的新种玫瑰录褐链霉菌(Streptomyces roseoviridofuscus,n.sp.)所产生的抗菌素。它是一种抗代谢类碱性氨基酸,为水溶性白色针状结晶,其游离碱分子式为C_5H_(12)N_2O_3,结构式为     

基于微流控芯片构建的肿瘤细胞三维共培养模型

在肿瘤及相伴血管生长过程中,微环境中的多种理化因素协同地发挥着重要的作用.传统体外实验多借助于Transwell等模型,在单一因素下考察细胞生物学效应,并不能反映在体的多因素微环境.基于微流控技术,本文构建了一种新的多细胞共培养模型,整合了多环境维度(二维/三维)、细胞与细胞及细胞与胞外基质相互作用、不同生化因子的浓度梯度、细胞区域性等多个重要因素,形成微环境,并能实时监测细胞的迁移和侵袭等响应.为评价该模型的可行性和功能上的独特优势,我们模拟了肿瘤细胞(HepG2,CAOV-3)和人脐静脉内皮细胞(HUVECs)共存的三维微环境,考察了它们共培养时相互诱导向三维基质材料中的迁移情况.结果表明,在三维共培养模型中细胞能够相互影响并出现明显形态差异;2种肿瘤细胞的诱导均使HUVECs迁移能力显著提高;同时2种不同肿瘤细胞出现了与其病理特质(HepG2低浸润,CAOV-3高浸润)相对应的迁移能力差异.以上结果表明,该模型可望为研究肿瘤微环境下的相关问题提供一个相对简便且更具整合价值的研究平台.     

生物医用纳米材料在增强肿瘤细胞免疫原性死亡中的应用

激活机体的适应性免疫反应是提升长期抗肿瘤疗效的关键因素.化学治疗、放射治疗、光动力治疗(photodynamic therapy, PDT)等方法可诱导肿瘤细胞发生凋亡并伴随着免疫原性死亡(immunogenic cell death, ICD). ICD引起的损伤相关分子模式(damage associated molecular patterns, DAMPs)分子的暴露或释放可刺激免疫系统发挥抗肿瘤免疫作用,招募抗原递呈细胞(antigen-presenting cell, APC),激活T细胞适应性免疫应答.因此,在肿瘤免疫治疗中ICD诱导剂可以改善其治疗效果,从而提高患者生存率.越来越多的研究表明,基于纳米材料的癌症治疗平台不仅可以实现特定肿瘤微环境(tumor microenvironment, TME)刺激响应的药物控制释放,并且其可以调节TME进而诱导肿瘤细胞发生ICD,这撞击出了癌症纳米医学的新火花.自此以后,设计和构建增强肿瘤ICD效应的生物医用材料的相关研究受到了极大关注.基于此背景,本文首先介绍了肿瘤ICD的成因以及纳米材料在诱导肿瘤ICD中发挥的多重功能.其次...