复杂遗传性状连锁不平衡基因定位的理论基础(英)

复杂遗传疾病基因的定位克隆要求首先获得疾病位点与遗传标记位点间的高分辨率连锁图谱．研究表明,这一目标可通过建立和筛选适当的候选标记位点与目标性状位点间的连锁不平衡的理论分析模型而实现．但这些模型只适用于位点基因型可以通过实验而准确分型的范围．本文报道在不可测基因型复杂遗传疾病的细微定位理论与方法方面所取得的研究成果．     

全基因组关联研究中的遗传位点分析方法

提出多种模型方法,对高维位点数据进行分析,为基因定位和复杂疾病性状遗传等方面的研究提供新的技术支持。为了实现关联位点在基因中的定位,首先建立映射模型,对每个位点的碱基对重新编码;然后,提出将质量控制模型与关联分析模型相结合的方法,确定位点的关联程度;随后利用基于随机森林的重要性排序,筛选与该遗传疾病最相关的致病位点;最后,设计出高维RBF神经网络,得到每个位点对性状的相关性系数,探索出与疾病多类性状相关的位点。结合多种检验方式,验证所建模型能够较为准确地定位与疾病相关的位点及基因。各类模型具有极强的推广性,广泛适用于筛选占有各自权值的大样本数据。     

基于蚁群算法的复杂疾病上位性分析方法

针对全基因组规模的上位性分析中存在的问题,首先采用基于多准则融合的过滤法对大量变异位点进行筛选以过滤无关位点,并结合蚁群算法对变异位点进行上位性分析,从而进一步剔除冗余位点,最后采用支持向量机作为上位性与复杂疾病关系的分类模型.实验结果表明,先过滤再分类的策略,不仅大大降低了上位性时间复杂度,并且在分类准确度上也有一定程度提高.     

面向基因测序数据的高效位点与表型关联挖掘算法

疾病表型通常会受SNP位点调控，挖掘疾病表型与SNP位点间的关联规则有助于提供个性化分子诊疗方案。由于SNP位点具有遗传异质性，在挖掘疾病表型与SNP位点间的关联规则时，需要将最小支持度阈值设为较低值，甚至是0，又由于SNP位点数据量庞大，这会使得关联规则算法时间复杂度极高。为此，提出了HEMAPS算法，通过使用线程并行处理和垂直数据格式改进Apriori算法。此外，为解决质量性状表型样本比例不平衡问题，提出了一种新的关联规则评价指标——匹配度。实验结果表明，HEMAPS算法的时间复杂度比Apriori算法明显降低。     

SNP与基因组多样性

随着人类基因组计划（ＨＧＰ）即将完成,我们很快就能获得人类基因组的全序列。但是由于在长期进化中的不断变异,几乎没有两个个体的基因组是完全一致的,也就是说个体间存在着高度的多态性。这种基因组多态性蕴含着丰富的信息,特别是各类多态性标记,不仅是基因定位和鉴定的有效技术手段,而且如果能确立变异的多态性位点与致病基因或表达基因之间的关系,也能阐明不同人群或个体对疾病的易感性和抗性差异,以及对药物的不同反应与个性化医疗（药物基因组学ｐｈａｒｍ　ａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓ）。这些将给社会带来伟大的现实意义与巨大…     

基于组稀疏的遗传性疾病和性状基因位点选择方法研究

如何从海量基因信息中高效挖掘出遗传性疾病密切相关的基因位点是全基因组关联性分析的核心问题.然而,目前常用的致病基因位点选择单变量分析技术不能发现多基因复杂交互形成的致病机制.为此,本文尝试从多变量分析角度,采用稀疏优化模型,实现致病基因的选择.为进一步实现致病基因位点的选择,采用基于L12范数的最小组稀疏角回归算法,通过调整正则化系数大小来控制模型的组间稀疏度,最终有效实现了致病基因和基因位点的选择.最后,通过某遗传疾病的真实基因数据,验证了该方法的有效性.     

脑血管疾病患者IL—6基因调控区－174G／C多态性研究

目的：观察73例脑血管疾病患者的IL—6基因调控区—174位点的多态性与疾病的相关关系。方法：PCR扩增、限制性内切酶片段长度多态性(RFLP)分析和DNA序列测定，认识IL—6基因调控区—174位点的多态性；同时ELISA定量分析73例脑血管病患者和16例正常人血清白细胞介素—6含量。结果：73例脑血管疾病患者比—6基因调控区—174位均为GG型；血清白细胞介素—6水平升高，与正常人血清对比，差异显著。结论：73例脑血管疾病患者末发现IL—6基因调控区—174位点的基因变异。     

基于信息增益理论的整体基因中基因互作挖掘方法

复杂疾病一般由多个基因共同作用发生,单个基因的效应微小,为了更好地研究基因互作对复杂疾病的影响,提出了一种基于基因的信息增益模型。信息增益在分类系统中指变量为分类带来信息的多少,带来的信息越多,该变量对分类越重要。该模型从一个整体基因的所有单核苷酸多态性位点(single nucleotide polymorphism,SNP)出发,采用病例-对照数据来检测基因互作对疾病的影响。由于基因是功能表达的最小单位,与基于SNP的交互作用分析方法相比,该模型更能从生物学的角度解释疾病的遗传机制。最后,采用模拟数据和类风湿性关节炎疾病的真实数据进行实验,并与基于SNP的熵模型以及基于基因的核典型相关分析模型(kernel canonical corelation based U statistic,KCCU)两种模型比较,结果均验证了该模型的有效性。     

脑血管疾病患者IL-6基因调控区-174G/C多态性研究

目的:观察73例脑血管疾病患者的IL-6基因调控区-174位点的多态性与疾病的相关关系.方法:PCR扩增、限制性内切酶片段长度多态性(RFLP)分析和DNA序列测定,认识IL-6基因调控区-174位点的多态性;同时ELISA定量分析73例脑血管病患者和16例正常人血清白细胞介素-6含量.结果:73例脑血管疾病患者IL-6基因调控区-174位均为GG型;血清白细胞介素-6水平升高,与正常人血清对比,差异显著.结论:73例脑血管疾病患者未发现TL-6基因调控区-174位点的基因变异.     

基于等位基因编码的遗传位点关联分析

确定与遗传性疾病或性状相关联的位点,是了解疾病和性状遗传机理、防止遗传疾病发生的重要手段.本文根据某种遗传疾病提供的样本数据,通过等位基因数值编码、差异性测度等方法,分析获得最有可能的致病位点或基因.并通过卡方检验,验证所提方法的有效性.     

皖草2号RIL群体5个农艺性状的QTL定位

皖草2号是我国育成的第1个高粱和苏丹草的杂交品种,具有产量高、品质优、适应性强的特点。以皖草2号重组自交系（RIL）群体为材料,对其株高（PH）、茎粗（SD）、分蘖数（TN）、单株鲜质量（FW）和单株干质量（DW） 5个农艺性状进行了遗传分析;利用SSR分子标记,构建了皖草2号RIL群体的遗传图谱,并对株高、茎粗、分蘖数、单株鲜质量和干质量5个农艺性状进行QTL定位。结果表明：（1）RIL群体的平均株高、茎粗、分蘖数、单株鲜质量和单株干质量都位于2个亲本之间;除分蘖数外,其他4个性状呈正态分布。（2）利用147个SSR标记构建了10个连锁群的遗传图谱,总遗传距离为1 030.4 cM,标记间的平均距离为7.14 cM;进一步利用遗传图谱定位了控制5个农艺性状的QTL位点共22个,其中PH位点1个、SD位点2个、TN位点6个、FW位点7个、DW位点6个,在这22个QTL位点中,qFW-6位点贡献率最小,为3.61%;qDW-8位点贡献率最大,为34.24%。研究结果可为饲用高粱与苏丹草杂交种的分子标记辅助育种提供一定的理论参考。     

刀位点曲线拟合中的近似弧长参数化方法

针对复杂曲面高性能数控加工的要求和刀位点的特点,提出了适合于刀位点参数曲线拟合的近似弧长参数化方法。该方法利用在相等弦长和弦高时被拟合曲线与圆弧长度相近的原理,对密集离散刀位点进行参数化。拟合实例和分析表明,利用该方法对被拟合刀位点进行参数化并进行参数曲线拟合,计算简单,算法稳定可靠;曲线拟合精度高,容易实现编程,适合于自由曲面高性能数控加工中参数曲线插补刀具路径的计算与生成。     

一种混合深度神经网络的赖氨酸乙酰化位点预测方法

赖氨酸乙酰化(Lysine acetylation,Kace)普遍存在于人体代谢酶中,与多种代谢疾病密切相关,因此准确识别该位点对于代谢疾病治疗的研究具有重要意义.现有的Kace位点预测方法大多采用蛋白质序列层面的信息作为输入,蛋白质结构特性考虑不全面;特征提取时未关注氨基酸残基间顺序相关性,信息丢失严重,降低了预测准确度.提出一种新的Kace位点预测深度学习CL-Kace模型. CL-Kace引入蛋白质结构特性,并与蛋白质原始序列、氨基酸理化属性共同构建位点特征空间,采用卷积神经网络(Convolutional Neural Network,CNN)提取特征;引入双向长短期记忆(Bidirectional Long Short-Term Memory,BiLSTM)网络捕获残基间的顺序依赖关系,以提高网络的抽象能力,识别潜在的Kace位点.实验结果表明,CL-Kace模型优于现有的Kace位点预测器,能够有效地预测潜在的位点.     

一种快速建立同源导入近交系的方法——标记辅助选择法

实验动物模型是研究人类疾病的重要手段和工具。人类的许多疾病表现为数量性状,利用人类本身很难找到控制这些数量性状的遗传位点,鼠却能弥补这一不足。鼠以其繁殖性能好、生长快、世代间隔短,而且其基因组与人类具有较高的同源性等特点,使其逐渐成为研究控制人类疾病数量性状基因座（QTL）的模式动物。科学家们已经在小鼠中监测到酒精敏感、糖尿病、自身免疫、肥胖等疾病相关的数量性状位点。     

云南梁河傣族育龄妇女雌激素α受体基因多态性分析

检测分析云南特有少数民族傣族育龄妇女雌激素受体基因多态性,为进一步研究不同地域种族女性ERα基因多态性与育龄期疾病及退性行疾病关系提供依据.以164例云南梁河傣族育龄妇女为研究对象,PCR-RFLP方法检测分析其ERα基因rs2234693(PvuⅡ)、rs9340799(XbaⅠ)位点的基因多态性,结果显示rs2234693位点基因型有CC、CT、TT 3种,其分布频率依次为17.1%、42.7%、40.2%;rs9340799位点基因型有AA、AG、GG 3种,其分布频率依次为66.5%、24.4%、9.1%,基因型分布频率与其他种族有所不同.云南梁河傣族育龄妇女rs2234693、rs9340799位点多态性存在种族差异.     

小麦根系性状对磷胁迫响应QTL定位

土壤缺磷是限制作物产量提高的主要的非生物胁迫之一,培育磷高效基因型是解决这一问题的有效途径.根系对作物的正常生长发育,尤其是营养吸收和磷效率的提高至关重要,所以定位不同磷胁迫条件下根系及其胁迫反应相关数量性状位点(QTL)将有助于磷高效品种的培育.本实验以小麦重组近交系群体(农大3338×Altgold)为材料,结合高密度遗传图谱,在正常供磷、低磷处理和磷饥饿处理条件下共检测到与小麦根系性状(根长、根数和根干重)及其磷胁迫响应有关的QTL位点30个(LOD>2.0),分布在14条染色体上,其中单个位点对表型贡献率大于10%的有5个,在染色体7B上共检测到7个位点.分析发现,根系性状QTL和磷胁迫响应QTL是由不同位点所控制的.此外,控制幼苗根系相关性状的QTL的增效等位基因分散于双亲中,聚合这些来自双亲的增效等位基因,将有可能选育出磷效率明显提高的小麦品种.     

一种利用混合模型研究基因与疾病间关联的方法

给出了将多位点基因型信息作为混杂因子的协变量,利用混合模型讨论在病例一对照研究中,当被研究群体中存在着分层现象时,被研究基因与疾病之间关联的一种新的方法．在子群体内部满足Hardy-Weinberg平衡时,此方法充分地利用已知信息,用基因标识物将群体分层,并估计出被研究基因与疾病之间的关联性,同时还考虑了多位点基因型数据有缺失的情况．     

精神分裂症相关基因的预测——基于大规模数据的整合分析

精神分裂症(Schizophrenia)是一种遗传性复杂、多基因相关的疾病,对其相关基因的研究一直都是疾病基因研究的热点和前沿,也是遗传学领域的难题.随着目前各种组学数据(Omics Data)的产生,全基因组关联研究(GWAS)中和精神分裂症相关的单核苷酸多态位点(SNP)越来越多的公布于学界,整合这些大规模数据并利用生物信息学模型预测精神分裂症相关基因能为进一步翔实探究致病或相关基因提供基因库的富集和优选.本文首先运用已被证明预测表现优秀的随机森林模型(Random Forests)预测精神分裂症的相关基因,然后用全基因组关联研究得到的相关基因的SNP位点进行验证及进一步筛选候选基因.结果随机森林预测模型得到33个精神分裂症候选基因,其中10个基因具有58个SNP位点是精神分裂症GWAS中的显著性SNP位点,因而这10个基因为优选的精神分裂症候选基因,文献查询结果表明这10个优选相关基因与精神分裂症有密切联系.