4-甲基伞形内酯衍生物的合成与生物活性研究

4-甲基伞形内酯(4-甲基-7-羟基香豆素,1)是一种具有重要生物活性的香豆素类天然产物.本文以间苯二酚和乙酰乙酸乙酯为原料,经Pechmann反应合成4-甲基伞形内酯(1).然后以4-甲基伞形内酯(1)为底物,分别经Mannich反应、乙酰化、Fries重排、O-甲基化、Baeyer-Villiger氧化、O-异戊烯基化和Claisen重排等反应步骤,合成了一系列4-甲基伞形内酯衍生物2~10.并对所合成的化合物进行了人宫颈癌Hela细胞的抑制活性测试,结果发现新化合物4-甲基5-异戊烯基-8-羟基-7-甲氧基香豆素(10)对Hela细胞的抑制活性(IC50=28.58μmol/L),高于阳性对照药物顺铂(IC50=41.25μmol/L),具有进一步研究开发的价值.     

溴查尔酮衍生物氰离子探针

以N,N-二乙胺基和N-乙基咔唑为端基电子给体基团,利用4-溴-2-羟基苯乙酮分别与4-(N,N-二乙胺基)苯甲醛和N-乙基咔唑-3-醛缩合得到2种新型溴查尔酮衍生物氰离子探针(化合物Ⅰ和Ⅱ);利用核磁共振光谱仪对其鉴定,用紫外可见分光光度计和荧光光谱仪研究探针的光物理性质及其与氰离子的识别性质,并对其键合机理进行分析。结果表明:实验合成了氰离子探针,且对氰离子表现出明显的吸收和荧光光谱响应,原蓝光波段吸收峰降低,在乙腈中的荧光检测限分别是0.103μmol/L(Ⅰ)和0.002μmol/L(Ⅱ),吸收检测限分别为1.04μmol/L(Ⅰ)和0.12μmol/L(Ⅱ),化合物Ⅱ可以实现在水合环境中对氰离子的识别,其检测限为5.5μmol/L。键合机理分析表明,2种化合物与氰离子之间发生了典型的迈克尔反应。     

雌酚酮-17-杂环取代衍生物的合成及抗肿瘤活性评价

以雌酚酮为原料,合成了7个雌酚酮-17-杂环取代衍生物,经过核磁共振~1H NMR、~(13)C NMR、质谱MS和红外光谱IR确定了目标化合物的化学结构。选用人肝癌细胞(HepG2)、人宫颈癌细胞(Hela)和人肺癌细胞(A549)对化合物进行抗增殖活性评价。结果表明,雌酚酮-17-(5-氯-吲哚)腙(3f)对Hep G2细胞和Hela细胞具有显著抑制活性,其半数抑制浓度(IC_(50))分别为13. 60μmol/L和8. 74μmol/L。     

川黄柏的抗肿瘤化学成分研究

应用现代方法对川黄柏中化学成分及其体外抗肿瘤作用进行研究.从川黄柏中分离鉴定了7个已知化合物,分别为小檗碱(1)、巴马汀(2)、10,11-二甲氧基-13-甲基小檗碱(3)、丁香脂素O-β-D葡萄糖苷(4)、紫丁香酚苷(5)及常见的β-谷甾醇(6)和β-胡萝卜苷(7).以HepG2、MCF7、HT29和MKN28肿瘤细胞株为研究对象,采用MTT法研究了化合物的体外抗肿瘤活性.实验结果显示化合物1和3具有较强的抑制肿瘤细胞HepG2生长的作用,IC50值分别为0.15和0.19μM.表明川黄柏中得到的化合物对不同种肿瘤细胞具有细胞毒选择性,有一定的抗癌活性.     

5′-脱氧-5′-取代嘧啶氨基核苷类似物的合成及抗肿瘤活性

通过微波促进的一锅法反应合成了一系列C-5′羟基取代的嘧啶基核苷类衍生物,化合物结构经NMR和HRMS等表征.利用MTT法研究了合成化合物的抗肿瘤活性,二甲氨基修饰的嘧啶基5-甲基尿苷衍生物3a和肌苷衍生物4a显示了好的活性,IC50值分别为10.73和10.99μmol/L.而合成的其他核苷类衍生物在测试的细胞株中没有活性,说明环状氨基修饰的嘧啶基显著降低合成的核苷类衍生物的活性.     

一种新型希夫碱钯配合物的晶体结构及抗肿瘤活性研究

以自行合成的一种新型希夫碱——胡椒乙胺缩吡啶-2-甲醛(L)作为有机配体,与PdCl2配位反应合成一种希夫碱-钯(Ⅱ)配合物[PdCl2L](1)。通过红外光谱、元素分析和电喷雾质谱对配合物1进行结构表征,用X射线单晶衍射分析确定其晶体结构。通过MTT法测定了配合物1对5种人肿瘤细胞株的体外抗肿瘤活性,结果显示配合物1对人乳腺癌细胞MDA-MB-231有较好的增殖抑制活性,其IC50为(6.98±1.43)μmol/L,对其他4种肿瘤株的抑制活性则较低,表明配合物1对于不同肿瘤细胞表现一定的毒性选择性,表现出潜在的抗肿瘤药用前景。     

2,4-噻唑烷二酮衍生物抑制酪氨酸酶活性研究

以2,4-噻唑烷二酮和取代芳香醛为起始原料,反应得到一系列2,4-噻唑烷二酮衍生物,并对所合成化合物进行了抑制酪氨酸酶活性测试,结果表明化合物均有一定的抑制酪氨酸酶活性,化合物1((E)-5-(3-氯苯亚甲基)噻唑烷-2,4-二酮)和化合物2((E)-5-(2,4-二氯苯亚甲基)噻唑烷-2,4-二酮)活性强于阳性对照曲酸,其中化合物1表现出最好的抑制酪氨酸酶活性,其IC_(50)值为18. 43μmol/L。优选化合物1进行了抑制机理探讨,结果表明其为不可逆抑制剂,同时对化合物1进行了分子对接研究。     

双过氧钒化合物NH4[OV(O2)2(C8H7N3)]·4H2O抗肿瘤活性研究

在细胞和动物实验水平上,研究了双过氧钒化合物NH4[OV(O2)2(C8H7N3)]×4H2O(简写bpV(Imi-Py))对癌细胞的增殖作用,碱性磷酸酶的活性抑制和体内抗肿瘤作用.研究结果显示bpV(Imi-Py)对胃癌细胞株MGC-803、肺癌细胞株95D和L342的IC50值分别为8.27、26.37和9.54μmol/L,而对人正常肾胚胎细胞HEK293的IC50值达6 642μmol/L,表明该化合物对肿瘤细胞具有特异杀伤作用.研究还表明bpV(Imi-Py)对MGC-803细胞提取液的碱性磷酸酶(ALP)也有明显抑制作用,呈现量效关系.动物体内抗肿瘤实验发现bpV(Imi-Py)能抑制肝癌细胞生长,肿瘤体积实验组较对照组下降35.6%,表明bpV(Imi-Py)有较好的抗肿瘤活性.另外,小鼠急性毒性实验的LD50为147.2mg.kg-1,说明bpV(Imi-Py)是一种中等毒性的抗肿瘤化合物.图4,表1,参15.     

2-[(取代苯胺基)羰基甲硫基]-DACO类化合物的合成及抗HIV活性研究

基于S-DABO类非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)的构效关系,设计合成了6个新型的2-[(取代苯胺基)羰基甲硫基]-6-环己甲基-3H-嘧啶-4-酮类化合物,并采用MT-4细胞进行了体外抗HIV活性测试.结果表明大多数新化合物表现了明显的抗HIV-1活性(EC50=2.58～0.18μmol/L),其中化合物4b活性最高(EC50=1.64μmol/L,CC50=296.8μmol/L,SI=203.6)优于临床上使用的抗HIV药物奈韦拉平.最后对该类化合物的构效关系进行了讨论.     

石蒜碱诱导人白血病K562细胞凋亡的研究

为研究石蒜碱诱导白血病K562细胞凋亡机制,采用体外细胞培养方式,通过CCK-8法描绘细胞生长曲线,测定细胞增殖活性,CCK-8结果显示石蒜碱能够抑制K562细胞生长,且呈现剂量依赖性,其IC50=4.13μmol/L.倒置显微镜进行细胞形态学观察,石蒜碱作用细胞后,细胞形态学发生改变.PI单染法检测细胞凋亡率,数据显示,石蒜碱诱导K562细胞的凋亡率与给药剂量呈正相关.Western-blot法检测P53蛋白表达情况,随着石蒜碱浓度的增加,P53活性增强(P0.05).结果显示,石蒜碱抑制白血病K562细胞增殖,诱导细胞凋亡,其凋亡诱导作用可能与细胞内P53基因的表达有关.     

含苯并咪唑环N-酰腙衍生物的合成及作为Cdc25B和PTP1B抑制剂的生物评价

以酚和氯乙酸为起始原料,经多步反应,合成出了14个新型的含苯并咪唑环N-酰腙衍生物5a~5n,并利用IR,~1HNMR和元素分析确定了其结构.评价了目标化合物对Cdc25B和PTP1B的抑制活性,讨论了结构与活性的关系.实验结果表明,大部分化合物对PTP1B显示出良好的抑制活性(IC50=(6.43±0.88)~(19.76±4.00)μg/mL),其中5h的抑制活性最高(IC50=(6.43±0.88)μg/mL).目标化合物5a~5n对Cdc25B有弱的抑制活性.     

9-O-苄基小檗碱和3-O-苄基药根碱衍生物的合成及抗菌和细胞毒活性研究

通过在小檗碱9位和药根碱3位引入不同的苄基,合成9种新的小檗碱和药根碱衍生物.用质谱(MS)和核磁共振谱(NMR)对产物进行结构表征,通过倍半稀释法和MTT法进行抗菌和细胞毒活性试验.实验结果表明:衍生物抗菌和细胞毒活性明显提高,其中衍生物2c,2d,3c抗菌活性较好,2d,3c,3d表现出较强的细胞毒活性.引入不同的苄基可改善小檗碱和药根碱的亲脂性,有助于提高小檗碱的抗菌和细胞毒活性,引入含F原子、化合物抗菌和细胞毒活性最好.     

邻苯二甲酰亚胺-咪唑盐杂合物的合成及生物活性研究

以N-溴甲基邻苯二甲酰亚胺为原料,分别与3种咪唑及其衍生物反应,再与溴代烷烃反应合成了18个新型的邻苯二甲酰亚胺-咪唑盐杂合物,并对所合成的新化合物进行了镇痛活性和抗肿瘤活性研究.研究结果表明,化合物11和17均表现出较好的镇痛活性,化合物20表现出较好的抗肿瘤细胞毒活性,对5种肿瘤细胞的活性均高于阳性对照DDP,其中对HL-60细胞株的IC50值为1.86μmol/L,对SMMC-7721、A-549和MCF-7细胞株的抗肿瘤活性分别为DDP的2.5倍、1.9倍和1.8倍.     

用于检测铝离子的比色荧光探针及细胞成像研究

文章通过5-硝基水杨醛与二溴荧光素酰肼缩合反应,合成了一种新型的用于检测铝离子的荧光探针5-硝基水杨醛二溴荧光素腙(NDH),通过红外、核磁共振和质谱对化合物进行了表征。在THF:H_2O(9∶1,V/V)中,NDH与铝离子形成1∶1络合物,可以裸眼识别出颜色由黄色到无色的转变。荧光法检测Al~(3+)的线性范围为0.2～5.0μmol/L,检测限为0.01μmol/L。另外,细胞毒性试验结果表明Al~(3+)荧光探针可用于细胞成像的研究。     

熊果酸/甘草次酸-尿嘧啶核苷缀合物的合成与抗肿瘤活性评价

合成新型熊果酸和甘草次酸-尿嘧啶核苷缀合物,并研究其体外抗肿瘤活性。以熊果酸和甘草次酸为原料,在碱性条件下,与二溴烷烃反应生成溴代烷烃酯;继而与尿嘧啶核苷发生亲核取代反应,共合成得到4个新型的熊果酸/甘草次酸-尿嘧啶核苷缀合物,并采用MTT法测试其抗肿瘤活性。结果表明,甘草次酸-尿嘧啶核苷缀合物对人肝癌细胞HepG-2和人肺癌细胞A549的抑制作用比熊果酸-尿嘧啶核苷缀合物强;4个目标化合物均对人胃癌细胞BGC-823具有较好的抑制作用([(3-尿嘧啶核苷酸)-正辛基]-甘草次酸酯活性最高,20μmol/L抑制率约64%),而对NCI-H460、BEL-7404等肿瘤细胞抑制作用不明显;化合物([(3-尿嘧啶核苷基)-正辛基]-熊果酸酯对人宫颈癌细胞HeLa表现出较好的抑制作用(20μmol/L抑制率约54%)。     

小檗碱对3T3-L1前体脂肪细胞增殖与分化的影响

为探讨小檗碱对前体脂肪细胞增殖和分化的影响,本文通过MTT法检测3T3-L1前体脂肪细胞增殖和油红O染色与酶标仪检测细胞内甘油三酯含量等分析小檗碱对其细胞形态及功能的影响;通过实时荧光定量PCR方法检测前体脂肪细胞成脂分化相关基因的表达水平,分析小檗碱影响其成脂分化可能的作用途径。结果表明,小檗碱浓度高于20μmol·L~(-1)时抑制3T3-L1细胞增殖,甚至出现部分细胞死亡,而5μmol·L~(-1)小檗碱对其抑制作用较弱;小檗碱浓度越大对3T3-L1细胞内脂滴堆积的抑制作用越明显;实时荧光定量PCR检测表明,不同浓度的小檗碱明显抑制C/EBPβ和SREBP-1c的基因表达,且其能够通过影响mi RNA表达而发挥更广泛的作用。     

P-5m八肽对肝癌HepG2细胞中MMP-2和MMP-9表达的抑制作用

目的探讨P-5m八肽对肝癌HepG2细胞中基质金属蛋白酶-2(MMP-2)、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)表达的影响,以及P-5m八肽的抗肿瘤作用机制.方法用终浓度为10μmol/L和100μmol/L的P-5m八肽分别对处于对数生长期的HepG2细胞进行处理,药物作用时间为36 h,36 h后将细胞裂解.采用Real-time PCR方法检测给药后细胞中MMP-2和MMP-9 m RNA表达水平的变化;Western blot方法测定MMP-2和MMP-9蛋白表达水平的变化.结果Real-time PCR检测显示终浓度为10μmol/L和100μmol/L的P-5m八肽对HepG2细胞刺激后,MMP-2和MMP-9的m RNA表达均受到抑制,与对照组比较差异具有统计学意义(P0.05);Western blot检测结果表明:用10μmol/L和100μmol/L的P-5m八肽对HepG2细胞刺激后,MMP-2和MMP-9的蛋白表达均受到抑制,与对照组比较差异具有统计学意义(P0.05).结论 P-5m八肽可明显抑制HepG2细胞中MMP-2和MMP-9的表达.     

N-(2-金刚烷-1H-吲哚-5-基)取代苯甲酰胺合成及生物活性研究

以金刚烷甲酰氯为起始原料,亲核取代、环化、硝化和还原反应制得中间体2-金刚烷-5-氨基-1H-吲哚(5);再与取代酰氯反应,合成了5个N-(2-金刚烷-1H-吲哚-5-基)取代苯甲酰胺(6a—6e),其结构经1H NMR,13C NMR和HR-MS表征;采用四甲基偶氮唑盐(MTT)法研究了6a—6e对人肺癌细胞(A549)、人肝癌细胞(Hep G-2)和乳腺癌细胞(MCF-7)的体外抗肿瘤活性.结果显示:化合物6d体外抑制活性最优,其半数抑制浓度(IC50)分别为13. 45,11. 45,9. 56μmol/L.实验表明,化合物6d具有较好的抗肿瘤活性.     

红土沉香的化学成分及其抗炎活性研究

综合运用多种柱色谱技术从越南红土沉香乙醇提取物中分离得到13个化合物,经过现代波谱学技术鉴定其结构为：7-甲氧基-2-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]色酮(1),6-甲氧基-2-(2-苯乙基)色酮(2),6,7-二甲氧基-2-(2-苯乙基)色酮(3),6-甲氧基-2-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]色酮(4),6-甲氧基-2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]色酮(5),5-羟基-6-甲氧基-2-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]色酮(6),6,8-二羟基-2-(2-苯乙基)色酮(7),(1β,3α,4aβ,5β,8aα)-4a,5-dimethyl-3-(prop-1-en-2-yl)octahydronaphthalene-1,8a(1H)-diol(8),rel-(4S,5R,7R,8R,11R)-eremophil-9-en-12,8-olide(9),cyclodebneyol(10),柯拉斯那酸甲酯(11),白木香醇(12)和4-表-15-羟基菖蒲螺烯酮(13).其中,化合物1为新天然产物,所有化合物均为首次从红土沉香中分离得到.以上化合物的抗炎活性测试结果表明,化合物3、8和13具有一定的抗炎活性,IC50值分别为81.23 ± 2.83、39.55 ± 3.75和72.63 ± 2.87 μmol·L－1.     

长春碱C-28'位点的结构改造及其抗肿瘤活性研究

探讨长春碱在C-28'位点的结构修饰,并研究衍生物的抗肿瘤活性.在长春碱的C-28'位使用钯催化偶联的方法合成衍生物,所得化合物经~1H NMR和HRMS-ESI进行了结构表征.进一步以长春碱为对照组,并将其用MTT法在MCF7细胞进行抗肿瘤活性的研究.本试验共6个新颖的长春碱类似物,其中化合物10的活性优于对照品长春碱,两者的IC_(50)分别为0.22μmol/L和0.43μmol/L.