W301水分子在HIV-1蛋白酶和配体ABT-538结合中作用的QM/MM研究

结晶水分子W301在几乎所有的HIV-1蛋白酶（HIV-1PR）和配体的晶体结构中出现．在HIV-1PR中A链天门冬氨酸残基Asp25质子化状态或B链Asp25质子化状态下,QyaraM模拟后MM—GBSA方法计算得到W301水分子在HIV-1PR／ABT-538结合中的自由能贡献分别为-1．6．88kJ／mol、-17．63kJ／mol,W301水分子在HIV-1PR／ABT-538的结合中起到了关键的作用．进一步分析发现W301水分子与HIV-1PR和ABT-538分别形成了两个、四个氢键．     

HIV-1 蛋白酶异位抑制剂体系的长时间分子动力学模拟

采用新开发的ff12SB力场在NVIDIA CUDA GPU上对HIV-1蛋白酶的活性位抑制剂体系和异位抑制剂体系分别进行了100 ns的长时间分子动力学模拟,并用MM-PB/GBSA方法计算了活性位点抑制剂TL-3与HIV-1蛋白酶的结合自由能。异位抑制剂体系中分子片段2-甲基环己醇结合在Exo位,有利于抑制剂被束缚在活性位点附近。异位抑制剂体系中抑制剂TL-3与蛋白酶的结合自由能为-85.78 kcal/mol,活性位抑制剂体系中为-79.45 kcal/mol。这些结果有助于深入了解HIV-1 PR的动力学过程,为设计新型强效抑制剂提供了新见解。     

艾滋病毒蛋白酶异位抑制剂体系的分子动力学研究

对艾滋病毒蛋白酶异位抑制剂体系和活性位抑制剂体系进行8 ns的分子动力学模拟,用MM-PBSA方法分别计算了抑制剂与蛋白酶的结合自由能。异位抑制剂体系中抑制剂与蛋白酶的结合自由能为-90.30 kcal/mol,活性位抑制剂体系中为-59.58 kcal/mol。在异位抑制剂体系中分子片段4DX卡在蛋白酶的exo位,使蛋白酶活性位点附近残基的活动范围减小,有利于抑制剂被束缚在活性位点附近。异位抑制剂使体系刚性更强,更稳定,抑制剂与蛋白酶的结合更为牢固。     

两种雌激素受体与抑制剂作用的机制

对雌激素受体ERα和ERβ与抑制剂244结合的体系进行了12 ns的分子动力学模拟,用MM PBSA方法计算了体系的结合自由能,抑制剂与ERα的结合自由能是-30.11 kJ/mol,与ERβ的是-33.32 kJ/mol。ERα中Met421侧链原子与抑制剂间的静电排斥作用使活性口袋周围的残基构象发生变化,导致活性区域中结合空穴变大,从而使ERα与抑制剂的亲和性降低。自由能分解计算进一步说明了各个残基对自由能的贡献。     

DK110树脂对铜(Ⅱ)的吸附行为研究

研究了DK110树脂在HAc-NaAc缓冲体系中对铜离子的吸附及解吸的行为,在pH=5.39时吸附最佳.静态饱和吸附容量为332 mg/g(树脂,用0.3 mol/L HCl可定量洗脱；测得吸附速率常数k298=1.03×10-4 s-1,表观活化能Ea=6.96 kJ/mol;吸附服从Freundlich经验式；热力学参数AH=10.4 kJ/mol.用化学和红外光谱等方法探讨了吸附机理.     

HIV-1逆转录酶非核苷类抑制剂MKC分子结合位点的理论研究

1RT1蛋白是一个HIV-1逆转录酶核心蛋白,是抑制剂药物分子的作用靶点.非核苷类抑制剂MKC分子是1RT1蛋白中的配体分子.采用量子力学密度泛函理论,B3LYP计算方法,结合6-31G(d,P)基组,逐个计算MKC分子与其周围半径0.7 nm结构范围内的34个氨基酸残基相互作用和结合能,发现在1RT1蛋白中103Lys残基是MKC分子的结合作用位点,结合能值为-46.73 kJ·mol-1.该结合位点的发现将为进一步设计和寻找抗HIV-1逆转录酶抑制剂药物分子提供一些理论基础.     

CL-20/FOX-7共晶的理论研究

采用分子动力学(MD)模拟和DFT-B3LYP/6-311++G**理论研究了2,4,6,8-六硝基-2,4,6,8,10,12-六氮杂异伍兹烷(CL-20)与1,1-二氨基-2,2-二硝基乙烯(FOX-7)的共晶结构.其中,共晶的不同摩尔配比用MD模拟实现,CL-20和FOX-7结构借助B3LYP/6-311++G**最优化,并计算了单体的表面静电势.在此基础上,结合总配位能量(ISPE)预测共晶的相互结合位点.结果表明,只有当化学计量比为1:1时才可以生成CL-20/FOX-7的共晶,与MD方法的结论一致.CL-20/FOX-7共晶的结合位点的顺序依次是:F5-C9(19.82kJ/mol)F5-C3(15.07kJ/mol)F5-C4(14.84kJ/mol)F5-C1(14.67kJ/mol).     

HIV-1蛋白酶与抑制剂TMC-114作用机制的自由能研究

HIV-1蛋白酶已经成为治疗艾滋病的主要药物靶标之一.文中采用分子动力学模拟和MM-PBSA方法计算了HIV-1蛋白酶与TMC-114的结合自由能.通过能量分解考察了HIV蛋白酶的各残基与TMC-114的相互作用.     

新型冠状病毒主蛋白酶天然产物抑制剂的筛选

为寻找新型冠状病毒主蛋白酶天然产物抑制剂,本文以SARS-CoV-2主蛋白酶为研究对象,通过计算机辅助药物筛选方法初步筛选出16个潜在抑制剂并进行体外酶活测试.其中,野黄岑素对SARS-CoV-2主蛋白酶的IC50为（10.79 ± 2.116 ） μmol/L,没食子儿茶素没食子酸酯抑制SARS-CoV-2主蛋白酶的IC50为（2.104 ± 0.346） μmol/L.最后,将两种天然产物与主蛋白酶进行分子动力学模拟发现没食子儿茶素没食子酸酯和野黄岑素与新型冠状病毒主蛋白酶结合时的复合物RMSD都在0.22 ?附近,说明两个天然产物与新型冠状病毒主蛋白酶结合较为稳定,可以作为新型冠状病毒主蛋白酶的抑制剂或先导化合物.     

烯唑醇与血清蛋白的立体选择性作用机制

手性药物与血清蛋白的结合通常表现出立体选择性。采用UV-Vis吸收光谱、荧光光谱和分子对接技术研究了R-烯唑醇和S-烯唑醇与人血清蛋白(HSA)/牛血清蛋白(BSA)的结合差异。结果表明:血清蛋白与R-烯唑醇的结合能力强于S-烯唑醇;烯唑醇对血清蛋白的荧光猝灭机制为静态猝灭;R-烯唑醇和S-烯唑醇与HSA相互作用的总能量分别为-26.4 kJ/mol和-23.6 kJ/mol,与BSA的对接能量分别为-27.6 kJ/mol和-23.3 kJ/mol,说明R-烯唑醇与血清蛋白形成的复合物更稳定。研究结果可为后续开展烯唑醇的立体选择性作用机制研究提供依据。     

金银花对RNA病毒蛋白酶活性的影响

基于分子对接和实验验证分析金银花不同溶剂提取物及主要成分抗RNA病毒蛋白酶的活性。利用TCMSP(traditional Chinese medicine systems pharmacology)构建金银花小分子配体库,采用药物分子设计模拟SYBYL 2.1.1软件分析金银花与HIV-1蛋白酶和Cathepsin L蛋白酶结合情况。通过荧光法验证金银花不同溶剂提取物(水提物、30%醇提物、60%醇提物和85%醇提物)抗HIV-1和Cathepsin L蛋白酶的活性。收集金银花22个化学成分,其中21个活性成分与HIV-1蛋白酶有较好的结合,金银花抗HIV-1蛋白酶活性强于Cathepsin L蛋白酶。金银花水提物、30%醇提物、60%醇提物和85%醇提物具有抗HIV-1的活性,IC₅₀分别为0.14、0.015、0.05、0.121 mg/mL,其中30%醇提物具有较好的抗HIV-1的活性。金银花不同溶剂提取物未发现有强烈抑制组织蛋白酶的活性,实验结果和计算机筛选结果具有一致性。初步明确金银花抗HIV-1蛋白酶和Cathepsin L蛋白酶活性,为抗病毒药物的开...     

α-Ala分子限域在螺旋型SWBNNT(10,5)与水复合环

采用量子力学与分子力学相结合的ONIOM(MP2/6-311++G(3-df,3pd): UFF)//ONIOM(B3LYP/6-31+G(d,p): UFF)方法, 研究α-Ala分子在SWBNNT(10,5)与水复合环境下基于氨基作为H转移桥梁的手性转变机制. 结果表明: 手性转变反应有2个通道a和b, 反应通道a以氨基作为H转移桥梁, 反应通道b依次以羰基和氨基作为H转移桥梁, H迁移能以1个或2个H₂O分子为媒介实现; a通道的最高能垒来自H从手性碳向氨基转移的过渡态, 以2个H₂O分子作为H转移媒介时, 高能垒降为126.5 kJ/mol, 远小于单体在a通道的能垒266.1 kJ/mol; b通道的最高能垒来自H从手性碳向羰基转移的过渡态, 以2个H₂O分子作为氢转移媒介时, 高能垒降为155.6 kJ/mol, 远小于单体在b通道的能垒319.9 kJ/mol. 即SWBNNT(10,5)与水复合环境对α-Ala分子的手性转变反应过程具有较好的催化作用.     

Searching for more effective HCV NS3 protease inhibitors via modification of corilagin

Corilagin was seperated from extract of Phyllanthus urinaria L. and used as the precursor of inhibitors of hepatitis C virus (HCV) NS3 serine protease. Six derivatives were obtained through the chemical modification of corilagin and their structures were elucidated by the spectra analysis. Bioassay of these compounds showed that two of them had improved inhibitory efficiency than the precursor, with IC₅₀ values of 2.28 μmol/L and 1.52 μmol/L, respectively. The binding mode of two active compounds with substrate binding site of HCV NS3 protease was also investigated by molecular docking method.     

密度泛函理论研究S-亚硝基硫醇化合物中S—NO的键离解能的取代基效应

利用密度泛函理论（B3LYP,B3PW91,B3P86）,使用6—31G^＊＊基组计算了乙氰溶液中孓亚硝基硫醇化合物中SNO的键离解能。结果表明B3PW91／G-31G^＊＊方法计算得出的键离解能平均绝对偏差为7．36kJ／mol,与实验符合比较好。因此,我们建议使用B3PW91／6—31G^＊＊方法来计算S-亚硝基硫醇化合物中S-NO的键离解能。进一步分析表明不同的取代基对S-NO的键离解能影响不同。当C6H5SNO中的一个H基团分别被2-CH3、4-CH3、4-Cl、4-NO2基组取代时,S-NO的键离解能降低2．09～12．54kJ／mol。当C6H5SNO中的一个H基团分别被2-Cl、3-CH3、3-Cl、4-OCH3基组取代时,S-NO的键离解能增加0．042～36．37kJ／mol。     

2-[(取代苯胺基)羰基甲硫基]-DACO类化合物的合成及抗HIV活性研究

基于S-DABO类非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)的构效关系,设计合成了6个新型的2-[(取代苯胺基)羰基甲硫基]-6-环己甲基-3H-嘧啶-4-酮类化合物,并采用MT-4细胞进行了体外抗HIV活性测试.结果表明大多数新化合物表现了明显的抗HIV-1活性(EC50=2.58～0.18μmol/L),其中化合物4b活性最高(EC50=1.64μmol/L,CC50=296.8μmol/L,SI=203.6)优于临床上使用的抗HIV药物奈韦拉平.最后对该类化合物的构效关系进行了讨论.     

γ-MnO_2的制备及其降解苯酚的动力学研究

用水热法制备出γ-MnO2,研究其对苯酚的降解过程.用X射线衍射仪(XRD)和比表面积及孔径分布仪(BET)对γ-MnO2结构和比表面积进行测定.实验结果表明γ-MnO2能够有效地降解苯酚,同时γ-MnO2被还原为Mn2+.pH值、苯酚的初始浓度和γ-MnO2的投加量是影响降解苯酚的主要因素,对降解动力学速率有显著影响,研究反应最初20 min的反应速率,pH值、苯酚初始浓度和γ-MnO2投加量对应的反应级数分别为-3.187 3、-0.423 5和0.173 4.降解热力学研究表明,反应活化能为5.301 kJ/mol,指前因子为4.98mM4.44·min-1.为更好地理解MnO2降解水中有机污染物基本原理提供了大量的有用信息.