多发性硬化药物治疗的研究进展

多发性硬化是以中枢神经系统白质脱髓鞘为主要病变特点的自身免疫性疾病.该病好发于青壮年,是非外伤原因导致神经功能残疾较常见的疾病.目前常规治疗还不能有效缓解疾病症状、控制其复发和进展.近年来,随着对MS基础和临床实验研究的日益增多,开发新的有效药物和提高MS的治疗效果逐渐成为世界性的研究热点,药物研究在MS的治疗方向上已取得了良好的实验结果或临床治疗效果.     

“决明山楂燕麦胶囊”的毒理学试验

目的观察决明山楂燕麦胶囊的急性及长期毒性反应,以确保用药安全性。方法急性毒性反应以10 g/kg(小鼠最大耐受量)的决明山楂燕麦给小鼠一次性灌胃,连续观察14 d,逐日记录毒性反应、死亡数,并作病理学检查。长期毒性反应以低剂量组1.6 g/kg、高剂量组2 g/kg给大鼠连续灌服8周,对大鼠进行一般状况、血液学指标、血液生化指标、主要脏器指数和组织病理学观察和检查。结果急性毒性实验未见小鼠出现毒性反应及死亡。长期毒性结果显示,低、高剂量组大鼠的一般状况、体质量、血液学指标、血液生化学指标及主要脏器系数与对照组比较无显著性差异;肉眼观察服药组心、肝、脾、肺、肾外观形态、颜色均无异常改变,光镜检查也未见各脏器组织结构和细胞形态异常。结论决明山楂燕麦对实验动物安全无毒,这可为临床应用提供有用信息。     

Rock抑制剂-Fasudil对EAE外周免疫的调节作用

目的探讨Rock抑制剂Fasudil对实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)发病起始环节的外周免疫调节机制。方法将雌性C57BL/6小鼠分为CFA组、EAE组和Fasudil组。Fasudil组动物免疫后第7 d腹腔给予Fasudi(l50mg/kg.d),连续给药14 d。免疫后隔天观察各组小鼠临床评分和体质量变化。在免疫后28 d处死动物,取脊髓进行HE染色和髓鞘染色,制备脾脏单个核淋巴细胞(MNC),测定细胞增殖和细胞因子IL-4,IL-10,IL-1β,IFN-γ的含量,流式细胞术观察CD4,CD25调节性T细胞的比例,部分脾脏组织和MNC涂片行免疫组化荧光染色观察Rock的表达。结果Fasudil在EAE外周免疫组织和细胞通过下调Rock的表达,抑制Rock的激活,明显改善EAE的临床症状评分(P<0.05);减轻EAE外周炎性细胞向中枢的浸润,缓解神经髓鞘的脱失;经Fasudil干预可以下调EAE外周特异性MOG35-55反应性T淋巴细胞增殖能力,下调炎性细胞因子IFN-γ和IL-1β水平,升高保护性细胞因子IL-10水平,促进CD4,CD25调节性T细胞比例增加。结论 Rho/Rock信号通路的激活在EAE的发病中起着重要作用,应用Rock抑制剂--Fasudil抑制EAE免疫病理过程中外周免疫细胞激活这一起始重要环节,减少炎性细胞的中枢浸润,缓解EAE的临床症状。     

硫辛酸及胰岛素强化治疗对早发2型糖尿病胰岛功能的影响

目的探讨硫辛酸及胰岛素强化治疗对初发2型糖尿病胰岛功能的影响。方法采集60例初发的2型糖尿病患者,随机分成2组,对照组给予胰岛素强化治疗,实验组在胰岛素强化治疗的基础上,给予硫辛酸0.6 g溶于250 m L生理盐水中静脉滴注,根据血糖及时调整胰岛素剂量,4周为一疗程,治疗前后分别测定胰岛素分泌指数及胰岛素抵抗指数。结果与治疗前相比,2组胰岛素分泌指数明显增加,以实验组更为明显,2组胰岛素抵抗指数明显下降,同样实验组更为突出,且治疗组总有效率高于对照组(P=0.02)。结论硫辛酸联合胰岛素强化治疗初发2型糖尿病更能提高胰岛素敏感性,减轻胰岛素抵抗,更能促进胰腺B细胞功能的恢复。     

氨基葡萄糖治疗实验性自身免疫性脑脊髓炎研究进展

氨基葡萄糖是葡萄糖的一种天然衍生物,是糖蛋白和蛋白聚糖的主要成分,可通过多种生理途径在细胞内合成.近年研究显示,氨基葡萄糖可作为免疫抑制剂和免疫调节剂在治疗多发性硬化（MS）及其动物模型——实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）方面有一定的疗效.氨基葡萄糖可引起Th表型由Th1向Th2细胞转化,显著表现为TNF-α,IFN-γ,IL-17,IL-1分泌减少,IL-5和IL-10分泌增多.氨基葡萄糖通过不同给药方式,如口服、腹腔注射、静脉注射等对EAE都有一定治疗作用,具有低或无毒性、服用安全等优点.     

他汀类药物在多发性硬化和实验性自身免疫性脑脊髓炎治疗中的应用

大量动物实验证实,他汀类药物可抑制实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE),临床证据也表明他汀类药物能够在多发性硬化(MS)发病的免疫环节中发挥治疗作用,他汀类药物治疗MS的应用前景较为广阔.     

小胶质细胞在不同炎性环境下亚型和功能的演变及其意义

近年来随着对多种神经系统炎性变性病如阿尔茨海默氏病(AD)、帕金森氏病(PD)和多发性硬化(MS)等发病机制的深入研究,显示脑内慢性免疫炎症反应可能是其重要病理特征之一,而小胶质细胞在其中所起的重要作用也日益受到人们的关注。小胶质细胞是中枢神经系统(CNS)的重要组成部分,同时又是脑内的主要免疫效应细胞。正常成年人脑中,小胶质细胞处于相对静息状态,而在免疫炎性反应过程中,小胶质细胞显示激活的细胞形态,在向病灶区移行的同时,可以产生神经毒性分子和神经营养因子,具有致炎和抗炎的作用。因此小胶质细胞的双重性对于理解疾病的发生发展,以及寻找疾病的治疗靶点具有极其重要的理论和实际意义。     

硫辛酸对实验性自身免疫性脑脊髓炎大鼠血脑屏障影响的研究

目的探讨硫辛酸（LA）对实验性自身免疫性脑脊髓炎血脑屏障的免疫调节作用．方法制备EAE动物模型，随机分为EAE组、LA治疗组和佐剂组．LA治疗组免疫后（post-inoculation，p．i．）0-5d每日肌注LA（100mg／kg）一次．观察各组在不同时间点血清和脑脊液中白蛋白含量比值（CSF to serum albumin quotient，QA），通过QA评定BBB的损害．观察各组症状评分、体重变化、发病率等临床指标．结果EAE组QA在p．i．8d达峰值（0．31±0．07），LA治疗组QA在P．i．14d达峰值（0．20±0．04），LA治疗组QA值幅度低且峰值出现时间延迟，与EAE组比较有统计学差异（P〈0．01）；LA治疗组临床症状评分（0．60±1．12）较EAE组（2．07±1．33）降低（P〈0．01）；LA治疗组体重减轻（7．07±3．75）较EAE组（15．06±4．20）减少（P〈0．01）；LA治疗组发病率（20％）较EAE组（73％）降低（P〈0．01）．结论继早期BBB损伤高峰之后，EAE临床症状开始出现并逐渐加重；LA通过保护BBB或促进BBB功能恢复缓解EAE．     

盐酸法舒地尔抑制小鼠EAE作用及机制研究

目的探讨盐酸法舒地尔（Fasudil hydrochloride）对实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）的抑制作用和可能的机制.方法按平均体重将C57BL/6雌性小鼠分为EAE组、盐酸法舒地尔治疗组和佐剂组,用髓鞘少突胶质细胞糖蛋白35-55多肽（MOG35-55）诱导EAE模型,佐剂组以等量生理盐水代替.治疗组于免疫后6d开始按50mg（/kg&#183;d）腹腔注射盐酸法舒地尔,EAE组和佐剂组用等量的生理盐水作为对照.比较各组小鼠的各种表现,并进行症状评分.免疫后18～20d取各组小鼠,制备脾脏淋巴细胞悬液,用MTT法检测淋巴细胞的增殖情况,用ELISA法检测并比较各组淋巴细胞培养上清液中细胞因子INF-γ、IL-17、IL-10的水平.结果盐酸法舒地尔能够显著改善EAE的症状,减轻中枢神经系统（CNS）炎性浸润及髓鞘脱失等病理变化,并且可抑制脾脏淋巴细胞分泌INF-γ、IL-17（P〈0.05）,促进IL-10的分泌（P〈0.05）.结论盐酸法舒地尔可以有效抑制小鼠EAE,这种抑制可能与其对脾淋巴细胞中INF-γ、IL-17表达的下调和IL-10表达的上调作用有关.     

雌二醇对EAE大鼠ICAM-1和INF-γ表达的影响

目的探讨雌二醇对去卵巢后EAE大鼠的免疫抑制作用及其机制.方法制备去卵巢后10 d的EAE大鼠模型,随机分为EAE组、E2治疗组和佐剂组.E2治疗组在免疫后（post-inoculation,p.i.）0～5 d每日肌注E2（250μg/kg）一次.在p.i.6,8,10,12,14,16 d处死动物,用免疫组化技术检测脑和脊髓不同部位ICAM-1,IFN-γ的表达,并对EAE组ICAM-1和IFN-γ进行相关分析.结果与EAE组相比较,在p.i.6～12 d,E2治疗组血清E2浓度升高,临床症状评分降低,体重减轻减少,发病率较低,上述差异均有统计学意义;在p.i.10～16 d,E2治疗组ICAM-1与IFN-γ的表达降低,且具有统计学意义.EAE组ICAM-1与IFN-γ表达呈显著正相关性.结论E2能够有效抑制EAE,其抑制机制与E2下调ICAM-1,IFN-γ的表达进而促使Th细胞发生转分化有关。