琥珀酸美托洛尔有关物质的结构分析

为了对琥珀酸美托洛尔产品中的杂质进行定量控制,对美国和英国药典中涉及的13种有关物质进行了溯源分析,开发设计合成路线并完成了对其中4种有关物质的合成,通过核磁共振和质谱确定了其化学结构.在美托洛尔的制备中,发现了1种从未被报道的、含量较高的杂质(命名为Dimer),并对该杂质进行了分离富集,通过核磁共振和质谱确定了其化学结构.根据该杂质的结构分析了其产生的原因,在此基础上,通过改变实验条件,成功地将琥珀酸美托洛尔中该杂质的含量控制在0.1％以下.     

富马酸比索洛尔合成中的杂质分析及控制

在富马酸比索洛尔的制备中, 发现了1 种从未被报道的、含量较高的杂质,通过1H-NMR、13C-NMR、MS和HPLC对其进行了溯源分析和结构确证,并定向合成了该杂质,根据其产生根源,优化醚化反应工艺条件。结果表明,当n(对异丙氧基乙氧基甲基苯酚) : n(环氧氯丙烷)= 1 : 1.2,以蒸馏水为溶剂,NaOH为催化剂,反应温度70 ℃,反应时间4 h时,该杂质的含量得到了有效控制,并通过精制使最终产品富马酸比索洛尔中的该杂质去除掉,其它杂质含量不超过0.1%。