SPG3A基因的一个新突变导致重症遗传性痉挛性截瘫

在一个重症、病情进展迅速的西藏遗传性痉挛性截瘫(HSP)家系的SPG3A基因中发现了一个以前未报道的致病性新突变, c.1228G > A (p.G410R). 这一突变发生在进化上高度保守的碱基上, 且在家系中与疾病表型共传递; 但在对照组中阙如. 蛋白质结构预测表明, 该p.G410R的改变发生在atlastin分子中鸟苷酸蛋白结合域与跨膜螺旋区的联结部位, 并且位于一个α 螺旋的起始点. 这一突变很可能破坏了这一跨膜螺旋结构, 并引起该分子内跨膜区整体结构的改变. 研究结果表明, SPG3A基因的突变可引起重症HSP, atlastin分子中鸟苷酸蛋白结合域与跨膜螺旋区间的联结部位可能在决定疾病的严重性上起重要作用. 本研究为SPG3A引起的HSP在表型严重性与atlastin分子结构改变程度之间可能存在的关系提供了证据.     

中国汉族人群15号染色体中心粒区域5个基因的高精度单倍型及单倍型域构建

以100例中国汉族个体为样本, 对15号染色体中心粒区域的7个基因及它们的侧翼序列进行了测序, 发现了34个新SNPs (single nucleotide polymorphisms), 并利用高密度SNPs构建了5个基因的高精度单倍型及单倍型域结构. 结果显示, 单倍型及单倍型域结构在这5个物理距离很近的基因之间及各个基因内部存在很大的差异, 这为以这些基因或这一节段作为候选基因/候选节段进行疾病基因鉴定的研究提供了有用的资料及方法.     

藏族人群15号染色体中心粒区域基因的高精度连锁不平衡和单体型图谱及其与汉族人群的比较

遗传多态性及其对基因功能的影响是目前基因组学研究的热点之一. 随着国际单体型图计 划(International HapMap Project)数据的公布和超高通量基因型鉴定平台的出现, 利用全基因组关联 分析法(genome-wide association approach)进行复杂性状/疾病的遗传变异的研究将很快成为现实. 尽 管这一方法的检测效能已得到广泛认同, 但是这一研究对揭示群体遗传差异程度的要求及怎样才能 最好的运用这些信息去进行研究仍为争论的热点. 为了探讨这个问题, 在50例藏族志愿者中对15号染色体中心粒区域的7个基因进行了测序, 鉴定了该区域中的单核苷酸多态性(SNP)、SNP频率、标签SNP(tagSNP)、连锁不平衡(LD)结构和单体型组成, 并将以上数据和汉族人群进行了比较. 同时还对藏汉两个群体的遗传差异进行了量化分析. 结果显示, 藏汉两个群体间这一区域在总体上无显著的遗传差异, 但某些等位基因频率存在显著的不同, 而等位基因频率是构建单体型和选择标签SNP的决定因素之一. 在总体上, 和汉族相比这一区域藏族人群连锁不平衡区域较长而遗传差异较小. 本研究结果为藏汉两群体间具有很近的亲缘关系提供了遗传学上的证据, 并支持所有群体从根本上是同等的观点, 同时也提示在复杂性状/疾病的研究中需要考虑群体间的差异, 特别是等位基因频率的差别. 本研究所获数据不仅有助于对藏族该区域基因组结构的理解, 而且还对以藏族同胞为研究对象的在这一基因组节段及其所含基因所进行的研究提供了有用的工具.     

次要等位基因频率筛选阈值对人类单体型图精度的影响: 基于中国汉族与藏族人群测序数据的比较

基因组变异是个体间疾病易感性和药物反应等表型多样性的遗传基础. 国际人类单体型图(International HapMap)旨在为复杂疾病相关遗传变异的研究提供路线图. 单核苷酸多态性(SNPs)是HapMap的基本要素. SNPs等位基因频率影响连锁不平衡结构、单体型的构建、标签SNPs的筛选, 是影响HapMap精度的主要因素之一. 因此, 次要等位基因频率筛选阈值的选择对图谱精度有深远影响. 迄今大多数研究者选用自定的阈值, 且鲜有针对次要等位基因频率筛选阈值对HapMap精度影响的研究. 为探讨次要等位基因频率筛选阈值对相应HapMap精度的影响, 本研究用中国汉、藏族人群15号染色体中心粒区域基因的测序结果按不同次要等位基因频率筛选阈值(≥0.01, ≥0.05, ≥0.10)将以往的数据分成了3组, 即0.01组、0.05组以及0.10组, 分别构建了3组数据的HapMap, 并比较了各组HapMap精度、关联分析的研究效能及节约/总成本比值. 结果显示, 0.01组有最高的关联分析研究效能(相比0.05组: 汉族, P = 0.019; 藏族, P = 0.029), 并捕获了最多的人群特异性单体型(相比0.05组, P = 0.012). 在所检区域内, 与0.10阈值相比, 0.05阈值并没有显著提高关联分析的研究效能(汉族, P = 0.191; 藏族, P = 1.000)及人群特异性单体型的捕获(P = 0.592). 同时, 在藏族人群中, 0.05与0.10组产生了相同数据的标签SNPs效率、连锁不平衡结构域的数目和平均长度、关联分析研究效能及节约/总成本比值. 结果提示, 较低的次要等位基因频率筛选阈值更适合着重于人群特异性单体型的研究; 不同人群最佳次要等位基因频率筛选阈值可能不尽相同. 由于本研究检测基因数目有限, 这一重要议题仍需更多深入的探讨.