五种异三尖杉酯碱类似物的合成

异三尖杉酯碱(1)为三尖杉属植物所含具有抗癌活性的四种酯碱之一,其本身的合成已有三种不同的方法先后获得成功.药理实验表明,异三尖杉酯碱(1)能明显延长小鼠白血病 L615的生命,而异三尖杉酯碱酸(2)却无效。这结果说明侧链酯基的存在是这类化合物具有抗癌活性所必需的。为了进一步考察这类化     

高异三尖杉酯碱的合成

高异三尖杉酯碱是异三尖杉酯碱的同系物,根据生源学说,它亦可能存在于三尖杉属植物中并具有抗癌活性。为了给药理实验和测定结构参数提供样品,进而研究这一系列化合物的构效关系,实验参照合成异三尖杉酯碱的方法,以6—甲基—2—氧庚酰基三尖杉碱为原料,经过两步反应,顺利地合成了预期产物——高异三尖杉酯碱及其立体异构体的混合物,收率约30%。合成路线用方程式表示如下:     

异三尖杉酯碱侧链酸的合成

异三尖杉酯碱(1)是从三尖杉属植物分离得到的四个抗肿瘤生物碱之一。它的合成已有三条成功路线,这些合成方法是以α—酮酰基三尖杉碱(2)作为关键中间体,在最后一步反应中都要新产生两个手性碳,因此产物均含四种立体异构体,这     

改良的三尖杉酮碱合成法

三尖杉酮碱(Cephalotaxinone)是由三尖杉属植物(C.fortunei＆C.ha-rringtonia)中分离得到的一种微量植物碱,也是合成三尖杉碱(Cephalotaxine)的关键中间体。作为付产物,在脱氧三尖杉酯碱的合成研究中也曾得到过。     

三尖杉酯碱新合成法

三尖杉酯碱是高三尖杉酯碱的同系物。前文[本刊,(1)71(1980);科学通报,576(1980)]我们报道了高三尖杉酯碱的合成,实验证明该合成路线也适用于三尖杉酯碱的合成,从而提供了一条合成三尖杉酯碱的新路线,其过程可用反应式表示如下:     

脱氧三尖杉酯碱的合成

(一)在分析 Mikolajczak等人最初试图合成脱氧三尖杉酯碱(Va)未得预期结果的经验教训之后,我们尝试了分步接枝改造结构的合成路线(见反应方程组A),得到预期产物——脱氧三尖杉酯碱(Va,约70％)及其差向异构体(Vb,约30％)的混合物。 (二)为了提高总产率并充份利用贵重的天然产物原料——三尖杉碱(Ⅵ),又探索了改进的合成路线。从实践中体会到:利用异戊醛与马尿酸为起始原料以合成侧链的关键化合物——5-甲基-己酮-2-酸(Ⅺ)较为切实可行,不要求特殊条件,操作也较简便。从而使预期产物——脱氧三尖杉酯碱(Va)及其差向异构体(Vb)的总产率提高。整个过程见反应方程组B 所示。 (三)预期产物粗产品(实验编号DH4.8)作过初步的抗癌试验,表明在10微克/毫升浓度时,对人体宫颈癌细胞(组织培养法)有明显的抑制作用,如表2所示。     

脱氧三尖杉酯碱侧链酸(Ⅰ)的新合成法

为了人工半合成脱氧三尖杉酯碱(Ⅲ),国外最初企图采用直接酰化法将侧链酸(Ⅰ)引至三尖杉碱(Ⅱ)母核,未能成功。我们尝试用分步改造结构的办法合成脱氧三尖杉酯碱(Ⅲ),获得预期结果,先后提出过两条合成路线。嗣后获悉国内外陆续有类似合成法的报导。如上所述,直接酰化法有过失败的教训,但由于侧链酸(Ⅰ)可能预先拆解成与天然构型(R-)一致的旋光异构体,如能用以合成立体专一的产物(脱氧三尖杉酯碱);可以节省贵重的原料——三尖     

抗癌物质高三尖杉酯碱的提取和研究

前 言 三尖杉(Cephalolaxus Fortunel Hook.f.)属裸子植物,主产我国。民间很早用于消积、润肺、驱虫,1963年国外首先发现其生物碱有抗癌作用。70年代起我国开展研究,均发现三尖杉的总生物碱有一定的抗癌活性,并从其总生物碱中分离出20几种生物碱。经化学和光谱分析鉴定,证明三尖杉酯碱,高三尖杉酯碱,异三尖杉酯碱,脱     

高三尖杉酯碱的合成

高三尖杉酯碱是从三尖杉属植物中分离得到的微量生物碱,已经临床评价作为抗白血病的药物。我们想在这里报道人工合成高三尖杉酯碱的一条成功路线,如下列方程式所示:     

2′-羟基-2′[二正丁氧基]-膦酰基-6′-甲基-庚酰三尖杉碱的合成及其差向异构体的分离鉴定

在过量的亚磷酸三丁酯(2)及活性锌存在下,2′-氧-6′-甲基-庚酰三尖杉碱(1)与α-溴代乙酸甲酯不发生 Reformatsky 反应,而由1与2反应得到一种新的含磷三尖杉酯碱——2′-羟基-2′-[二正丁氧基]-膦酰基-6′-甲基-庚酰三尖衫碱(3)及其差向异构体(3′)的混合物.两者比例为75∶25%,经硅胶薄层层离或柱层析分离得到纯品.它们的结构由 IR,~1HNMR和 MS 数据与同类化合物高脱氧三尖杉酯碱(4)及表高脱氧三尖杉酯碱(4′)类比而推定.     

~3H标记化合物显示细胞内大分子代谢动态过程问题研究

使用放射性同位素3H标记的化合物3H-TdR、3H-Urd、3H-Leu作为培养中的动物细胞生物合成的前体,定时对培养细胞做放射性检测,表明生物大分子合成随时间而上升.进一步研究表明,异三尖杉酯碱对生物大分子合成有明显的抑制作用.     

异三尖杉酯碱和天然高三尖杉酯碱对人体淋巴细胞染色体诱变作用的研究

本文用姊妹染色单体分化技术检测了合成的异三尖杉酯碱(IH)和天然高三尖杉酯碱(HHN)诱发人体淋巴细胞姊妹染色单体交换的能力,以及剂量与效应之间的关系.结果表明:IH 在0.02—10μg/ml 范围内,HIH 在0.02—10μg/ml 范围內,HHN 在2×10~(-4)—0.64μg/ml 范围内,均可诱发人体淋巴细胞姊妹染色单体交换增高.而且剂量与效应呈正相关.     

异三尖杉酯碱及其立体异构体的分离鉴定

前文报道了异三尖杉酯碱的合成。由于在合成过程中新形成两个不同的手性碳原子,通常应生成四个立体异构体。为了确定各个异构体的抗癌活性和构型,必须首先将它们分离开。经过反复试验和改进,找到了较好的分离条件。实验采用二乙胺薰制的     

天然产物中间体的合成—垂盆草甙元和高三尖杉酯碱侧链的合成

中草药垂盆草(Sedum sarmentosum Bunge)和三尖杉〔Cephalotaxus sinensis(Rehd.et Wils.)Li〕有效成分研究国内已进行多年,从垂盆草中提取的垂盆草甙是治疗肝炎的有效成份,由于该成分在垂盆草中含量极微,要大量提取提供临床使用很难,困此,国内不少化学、药学工作者试图合成垂盆草甙,均未取得成功,笔者在前人研究的基础上,进行了试探性的研究。设计了三条路线:①以氯乙醇作原料,羟基用THP保护,氯用碘化钠中碘负离子置换形成碘化物,二步反应产率为51％。将碘化物做成Wittig盐备用。由于缺丁基锂试剂,反应未能进行下去,笔者认为此路线成功可能性很大。②以丁炔二醇为原料,THP单边保护羟基,产率为46％,用锂铝氢和碘低温还原三键,得碘代反式双键,,该产物中的碘与CuCN反应,碘被CN~-取代,产率为98％。结构鉴定正在进行中。③仍以丁炔二醇为原料,经催化氢化得丁烯二醇,后将二羟基酰化、溴加成、氰基取代等反应,所得产物产率很低(30％),与①②相比不优化,高三尖杉酯碱(Homoharringtonine)和三尖杉酯碱(Harringtonine)是从三尖杉中提取得到的两种抗癌有效成分,经我国20多年临床应用证明,高三尖杉酯碱和三尖彬酯碱已成为目前治疗非淋巴性白血病的首选药物。国内不少学者从不同途径出发,实现了半合成,但要推上工业     

粉防己碱逆转人早幼粒白血病HL60耐药细胞对三尖杉酯碱的耐药性

无细胞毒性浓度的粉防己碱（０．５ｍｇ·Ｌ－１），明显地增强三尖杉酯碱对人早幼粒白血病ＨＬ６０耐药细胞的生长抑制作用，降低集落形成率，但对敏感ＨＬ６０细胞没有增强作用。ＤＰＨ荧光标记法测定表明，粉防己碱对细胞膜流动性没有影响；提取经药物作用后的细胞ＤＮＡ，琼脂糖凝胶电泳显示，粉防己碱增加三尖杉酯碱引起的ＨＬ６０耐药细胞ＤＮＡ降解，使细胞以编程方式死亡。结果表明：粉防己碱能逆转人早幼粒白血病ＨＬ６０耐药细胞对三尖杉酯碱的耐药性，值得临床上进一步研究。     

2‘—羟基—2’—[二正丁氧基]—膦酰基—6‘—甲基—庚酰三尖…

在过量的亚磷酸三丁酯（２）及活性锌存在下，２＇－氧－６＇－甲基－庚酰三尖杉碱（１）与α－溴代乙酸甲酯不发生Ｒｅｆｏｒｍａｔｓｋｙ反应，而由１与２反应得到一种新的含磷三尖杉酯碱－２＇－羟基－２＇－［二正丁氧基］－膦酰基－６＇－甲基－庚酰三尖杉碱（３）及其差向异构体（３＇）及其差向异构体（３＇）的混合物。两者比例为７５：２５％，经硅胶薄层层离或柱层析分离得到纯品。它们的结构由ＩＲ，＾１ＨＮＭＲ和ＭＳ数     

三尖杉(粗榧科)和长叶榧(红豆杉科)的生药鉴别

三尖杉Cephalotaxus fortunei Hook. f. 隶粗榧科(Cephalotaxaceae),长叶榧Torrya jackii Chun隶红豆杉科(Taxaceae)。由于它们很相似,有的植物学家把它们都放在粗榧科里。由三尖杉提取的三尖杉酯碱和高三尖酯碱对急性非淋巴性白血病有一定疗效,为新型结构的抗癌药物。长叶榧在形态上与三尖杉颇为相似,易于混淆。两者药用部分均为树皮和枝条。为了保证原材料使用的准确性,本文从生药学方面对两者进行一些观察研究,     

异三尖杉酯碱侧链酸的改良合成法

前文[本刊,24(1),115(1988)]报道了以(+)(R,R)酒石酸二甲酯为原料,通过一系列立体选择性及区域选择性反应,成功地合成了异三尖杉酯碱侧链酸(4)。此后,我们又对该合成法做了改进使合成总收率有较大幅度的提高。原方法从化合物1到目的物4是依次经酸性水解去缩合酮保护基,碱性水解得二酸(6),最后进行区域选择性的部分甲酯化,三步总收率仅为37%。改进后的方法仍要经过上述三步反应,但先后顺序有所不同,先进行碱性水解,然后进行部分甲酯化,最后再进行酸性水解,反应条件也不完全相同,三步总收率却达到了62.3%。两条合成路线各步的主要反应条件及收率用反应式表示如下:     

植物细胞固定化条件对海南粗榧细胞生产三尖杉酯碱的影响

为了研究海南粗榧细胞的固定化条件及其对细胞的生长和三尖杉酯碱合成的影响,本研究利用海藻酸钠凝胶包埋法对海南粗榧悬浮细胞进行固定化,并改变了其固定化条件,同时测定了生物量、PAL酶活性、凝胶球硬度、蔗糖含量和三尖杉酯碱产量等指标,结果显示:海南粗榧固定化细胞的生长周期为40 d,其中,在0~15 d其细胞生长停滞,在15~30 d其细胞生长缓慢,而30~40 d为缓慢衰亡期;海南粗榧细胞固定化培养的最佳产物提取时间为第15 d;包埋过程中Ca Cl_2的最适质量浓度为0.023 g/m L;鲜重细胞的最适接种量为10%.由此得出结论:海南粗榧细胞固定化培养抑制了细胞的生长,延长了细胞的生长周期,但缩短了细胞生产三尖杉酯碱的周期.     

α-酮酸酯的合成

α—酮酸酯是合成具有抗癌活性的三尖杉酯类生物碱的关键中间体,研究其合成方法具有重要意义。根据三尖杉酯类生物碱的结构特点,我们希望找到反应条件温和、原料易得和收率较高的合成方法。Лапкин等曾经报导格氏试剂与草酸酯在无水条件下,以甲苯为溶剂回流加热,得到α-二级羟基酸酯;而在有水和低温条件下,则可生成α-酮酸酯。我们严格地重复了他们合成5-甲基-2-氧己酸乙酯(1)的实验,结果是收率低、产品纯度差。经过反复试验、不断改进,我们终于找到了比较满意