诺贝尔奖与免疫学的百年渊源

2011年诺贝尔生理学或医学奖,分别授予了发现树突状细胞的斯坦曼和发现Toll样受体的博伊特勒、霍夫曼。自1901年贝林因发现抗毒素获得首届诺贝尔奖开始,一百多年来,免疫学研究领域所荣膺的诺贝尔奖已经累计17次。从免疫学发展史的角度看,诺贝尔生理学或医学奖见证了学科发展的整个历程：免疫学起源于微生物学,经历了由免疫化学向免疫生物学的转变,最终成为一门前沿科学。本文回顾了历届荣膺诺贝尔奖的免疫学研究成果,并进一步分析了其理论价值与临床应用。     

免疫学三人组分享诺贝尔医学奖

美国加州拉荷亚市斯克利普斯研究所的布鲁斯．博伊特勒（Bruce Beutler）和法国斯特拉斯堡大学的朱尔斯．霍夫曼（Jules Hoffmann）因解开人体自身免疫系统抵御微生物病原体侵袭的关键细节：激活先天免疫功能、构成人体免疫反应的第一道防线．与9月30日去逝的纽约市洛克菲勒大学的拉尔夫·斯坦曼（Ralph Steinman）一并分享了本年度诺贝尔生理学或医学奖，后者发现树突状细胞及其在激活T细胞中所起的作用。     

本期内容简介

<正>诺贝尔奖简介专栏介绍了2019年度自然科学类诺贝尔奖。美国宇宙学家皮布尔斯(P.J.E.Peebles)获得诺贝尔物理学奖的一半奖金,以奖励他在物理宇宙学中的理论发现;另一半奖金由瑞士天文学家马约尔(Michel Mayor)和奎洛兹(Didier Queloz)分享,以奖励他们发现了环绕类似太阳的恒星的行星。2019年诺贝尔生理学或医学奖颁发给致力于研究细胞感知及适应氧气机制的三位科学家,美国科学家威廉·凯林(William G.Kaelin,Jr.)、英国     

“灭绝种族”的基因武器

基因武器又称遗传工程武器,是指按照人的设想,通过基因重组,在一些致病的细菌或病毒中接入能对抗普通疫苗或药物的基因,或者在一些本来不致病的微生物体内"插入"致病基因而制造出来的武器。基因武器是一种具有极大杀伤威力的灭绝种族的新一代生物武器,据称只需20克基因武器就能使50亿人死于一旦,所以有人称之为"世界末日武器"。基因武器有两种类型:一种是针对某种人的基因密码特征去杀伤某种人;另一种是利用基因工程创造某种微生物战剂去破坏人的免疫系统。     

T细胞抗原受体的分子生物学研究进展

免疫系统的一个重要特点是它具有广泛的特异性识别机能。一般说来,高等动物的免疫系统主要由B、T两类淋巴细胞组成,它们通过各自的表面受体来完成免疫应答中的抗原识别过程。早已知道,B细胞表面的抗原受体是免疫球蛋白;但在很长一段时间里,T细胞抗原受体的性质一直是令人困扰的谜。直到最     

2019年度诺贝尔物理学奖：理解宇宙的演化和地球在宇宙中的位置

2019年度的诺贝尔物理学奖授予了三位天文学家,以表彰他们使我们理解宇宙的演化和地球在宇宙中的位置方面的贡献。其中,美国普林斯顿大学的宇宙学家皮布尔斯(P. J. E. Peebles)获得一半奖金,以奖励他在物理宇宙学中的理论发现;瑞士日内瓦大学的马约尔(Michel Mayor)和瑞士日内瓦大学及英国剑桥大学的奎洛兹(Didier Queloz)分享了另一半奖金,以奖励他们发现一颗环绕类似太阳的恒星的行星。文章介绍这几位学者的科学贡献。     

一个新的元件(NIRS)参与白介素2受体α 基因的调控

为研究白细胞介素2受体α亚基（IL－2Rα）基因中与负调控元件NRE（－391／－381bp）呈反向重复的序列NIRS（－153／－143bp）在该基因表达中的作用，通过检测Jurkat细胞及HeLa细胞中荧光素酶报告基因活性，发现NIRS与NRE不仅共同阻遏IL－2Rα基因的组成性表达，还共同参与介导RHA对该基因启动子的诱导活性。EMSA检测显示，激活前后的Jurkat细胞及HeLa细胞中均含有双链NIRS和双链NRE的结合蛋白；HeLa细胞中还含有与这两个序列结合的单链结合蛋白；但是，激活前后的Jurkat细胞抽提物分别加入HeLa细胞抽提物与单链DNA的结合体系中均能产生超迁移现象，其中活化细胞抽提物呈现较强的迁移结合带，紫外交联实验检测发现，在激活前后的Jurkat细胞和HeLa细胞中均存在双链DNA结合蛋白p83。结果显示，不同细胞中，反式作用因子能通过NRE和／或NIRS元件以及单、双链DNA的选择性对IL－2Rα基因启动子活性起关键调控作用。     

细胞重编程改写细胞命运：细胞的返老还童——2012年诺贝尔生理学或医学奖简介

科学家们对细胞重编程的研究已经持续了数十年。所谓细胞重编程是指“已分化的特定细胞可以被重新编程为多功能的干细胞”。1962年,约翰·戈登（John Gurdon）在他的实验室里证明,已分化的动物体细胞在蛙卵中可以被重编程,从而具有发育成完整个体的能力,证明了细胞的分化是可逆的。2006年,山中伸弥（Shinya Yamanaka）将戈登的这一成果推进了一大步,实现了细胞在体外的重编程,诱导出了具有多能性的细胞（即诱导性多能干细胞,induced pluripotent stem cell,iPS细胞）,证明了细胞命运是有选择性地打开或关闭某些基因的结果。与胚胎干细胞相比,iPS细胞的优势在于它避开了使用人体胚胎提取干细胞的伦理道德制约,使干细胞研究能被所有人接受。同时,由于这些细胞来自于病人自身,在临床应用时有希望避免免疫系统对外来组织的排斥。iPS技术的创立开创了一个全新的研究领域。     

介导肝脏损伤与再生的天然免疫识别机制

近10年来, 天然免疫识别受体群的发现和肝脏免疫学的兴起, 即发现肝脏天然杀伤(natural killer, NK)细胞和NK样T细胞(NK like T cells, NKT)是其他器官含量的5~10倍, 掀起了继20世纪70年代中期NK细胞发现之后的天然免疫研究的“第二次浪潮”. 天然免疫研究的这两个突出进展有可能重新解释某些肝脏疾病的免疫致病机理, 也可能丰富天然免疫学的内涵. 经过10年的研究, 本研究小组发现, NK细胞和NKT细胞天然免疫识别介导了小鼠肝脏免疫损伤. 我们通过Toll样受体3 (Toll-like receptor-3, TLR-3)活化途径成功建立了NK细胞介导的小鼠自身免疫性肝炎模型, 可模拟肝炎病毒携带者; 观察到NK, NKT或枯否(Kupffer)细胞间的天然免疫调节网络参与肝脏免疫损伤, TLR-3活化枯否细胞可防止细菌毒素爆发性肝炎; TLR-3活化NK细胞可抑制由NKT细胞介导的致死性肝炎; 乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)转基因鼠肝脏易于免疫损伤与该鼠NK和NKT细胞NKG2D (natural killer cell group 2D)受体免疫识别异常有关; 该鼠肝脏再生能力下降与NKT细胞过度免疫识别CD1d有关; 阻断NKG2D或CD1d识别可缓解免疫性肝损伤. 同时, 对NK细胞调节性亚群(NK1, NK2, NK3, uNK细胞)进行了深入研究和发现内分泌激素瘦素(Leptin)和催乳素(Prolactin)可调控人类NK细胞分化; 白细胞介素15(IL-15)通过抗凋亡促进人CD56^dim NK亚群发育.     

蛋白激酶A(PKA)介导的信号通路:正调节还是负调节?

蛋白激酶A是由 2个调节亚基与 2个催化亚基构成的异四聚体 .在不同的组织中 ,PKA可以起着不同的调节作用 ,如生长、分化和特定基因的表达 .在免疫系统中 ,PKA介导了一个普遍性的抑制性信号 ,对维持免疫系统的稳定起着重要的作用 .PKA通过对Raf 1的磷酸化抑制了Raf 1的激活 ,从而阻断了Ras/Raf 1 /MEK/MAPK信号通路的激活 ,抑制细胞的增殖 .在转录因子的调节方面 ,PKA可以激活CREB而促进了含CRE基因的转录 ;但它同时却抑制了NF kB的活性而介导了细胞因子等表达的抑制 .     

生物钟：基因和环境决定的行为——2017年诺贝尔生理学或医学奖简介

2017年的诺贝尔生理学或医学奖颁给了三位研究果蝇生物钟行为的美国科学家——杰弗里 • 霍尔(Jeffrey C. Hall)、迈克尔 • 罗斯巴什(Michael Rosbash)和迈克尔?杨(Michael W. Young)，奖励他们发现了决定生物钟行为的基因和这些基因产物的工作原理。生物钟，也叫生物日节律或昼夜节律(circadianrhythm)，是生物以约昼夜24小时为周期的节律性行为。生物钟行为是一个在各种动植物中都普遍存在的自然现象。生物钟基因的发现和对这些基因产物工作原理的揭示对了解生命和生命的运行原理，特别是对基因、行为和环境三者之间的关系有着重要的理论意义，同时也为利用生物钟原理来解决生产活动和健康医疗中的生物学问题奠定了应用基础。     

中药及天然产物单分子组分抗肿瘤免疫机理

抗肿瘤免疫疗法在肺癌等特定恶性肿瘤的临床治疗中表现出良好的应用前景,但更多的实体肿瘤临床治疗还有待于基础研究原创发现向临床诊疗转化的突破。在"抑制负向免疫调节用于肿瘤治疗"领域有突出贡献的两位免疫学家被授予2018年度诺贝尔生理学或医学奖。中医是中华民族的传统医学宝藏,对于肿瘤治疗的认知与现代免疫疗法的概念有很多相通之处。本文小结了中药提取物及天然产物单分子在调节免疫系统方面的研究进展,并从固有免疫及适应免疫两方面进一步讨论中药在抗肿瘤免疫中的作用机理。     

中医药与肿瘤免疫治疗

中医理论认为阴阳失衡、正虚邪盛是肿瘤发生发展的关键原因。调整阴阳、扶正祛邪是肿瘤治疗的重点。中医强调通过调整阴阳、扶助正气达到阴平阳秘、正气充足的机体平衡状态,从而实现控制肿瘤生长、改善患者临床症状、提高患者生活质量等目的。这与现代医学肿瘤免疫治疗时,通过打破免疫耐受、逆转免疫逃逸从而重建机体正常免疫功能、增强抗肿瘤能力的基本治疗思路契合一致,两者具有异曲同工之妙。中医的调整阴阳、扶正抗癌思想对肿瘤免疫治疗具有重要的指导意义。中医药扶正抗癌的疗效机制可能主要与肿瘤免疫相关。     

浅述氟污染对枣黑顶病的研究进展

枣为我国第一大干果和第七大果树,是我国重要的经济作物之一,但是近年来由于氟污染导致枣树病害严重,直接影响了枣树的生存和发展。文章根据大量文献从不同年龄及品种入手,研究枣树的致病机理及防治措施。     

高斯数论研究刍议及其生平补遗——纪念高斯逝世160周年

高斯是继欧拉与拉格郎日之后把分析方法应用于数论研究的又一位数学大师。本文扼要地综述高斯数论研究的早期工作,其中有许多激动人心的数论公式与定理。例如：正十七边形的解,高斯和,二次互反律的证明;高斯的名著《算术研究》中较多的篇幅都涉及到了二次同余和二次型、代数学基本定理,高斯整数环的概念等,以及高斯在解决这些问题的同时所创造的证明方法和概念。这些概念、定理或公式都是高斯发明并加以精确论证的。与众不同的是,他善于把复杂问题变换为一个简单问题。事实上,高斯的想法更具一般性,并足以展示高斯数学工作的深刻性。文中的某些典型例子反映了他深刻的洞察力。从高斯对数学科学的发现和发明中,我们还可以领略与欣赏到他深邃的创造性思维活动中的方法论价值。他并没有把他的发现和发明过程掩盖起来,而是记载在他的工作日记和给友人的信件之中。     

从三个著名案例看针灸临床研究的复杂性

"孔最穴治疗痔疮"、"迎香透四白治疗胆道蛔虫"、"条口透承山治疗肩周炎"作为当代针灸穴位临床应用新发现的三个代表,对国内外针灸学教科书及针灸临床均产生了深远的影响.本文通过对这三个案例的层层剖析,揭示了这三项针灸治疗经验在传播和研究过程中出现的明显失误,指出了当代针灸临床研究设计,特别是近年来国外著名医学刊物发表的针灸临床研究设计的主要问题,并提出了相应的改进思路.     

大激活熵是触发非晶合金记忆效应的关键

非晶/玻璃等非平衡态材料在能量驱动下会逐渐“老化”（ageing），体积和能量状态逐渐降低，这是非平衡态材料的本征特征之一。不同于“老化”的自然演化规律，记忆效应是指非晶合金经历先低温再高温两步退火时，焓或体积会先增加而后降低至平衡态。如果材料或体系达到热平衡态，初态和历史的记忆将被彻底遗忘。半个世纪以来，人们对记忆效应的理解局限于诸如Tool-Narayanaswamy-Moynihan（TNM）模型等唯象层面，对其物理起源仍不清楚。通过研究非晶合金在单步和两步退火中的弛豫规律，发现非晶合金中存在从β弛豫向α弛豫的等温转变现象，并进一步发现大激活熵是触发记忆效应的关键。这些结果对理解玻璃等非平衡态材料的物理本质和精准调控其性能具有重要意义。     

免疫疗法可望治愈肿瘤——解读2018年诺贝尔生理学或医学奖

2018年诺贝尔生理学或医学奖授予了两位科学家,用于表彰其在“抑制负向免疫调节用于肿瘤治疗”方面的发现与贡献。文章回顾了两位科学家所发现的免疫检查点从机制发现到临床应用的发展历程,并详细说明了这些原创性发现对于肿瘤治疗产生的深远影响。     

宇宙中最神秘的天体——类星体 (一)：发现类星体

1963年，美籍荷兰天文学家施米特(Schmidt)揭开了类星体的面纱。作为宇宙中最神秘的天体，经过50多年的研究，关于类星体仍然有很多疑惑。天文学在1960年代的四大发现中，另外三大发现已获得5项诺贝尔奖，为何唯独类星体从没得到诺贝尔奖的青睐？