QSAR法研究芳烃类化合物的生物毒性

有机芳烃类化合物中有许多为有毒化学品。本研究将分子轨道能和分子连接性指数等化合物表征参数,联合引入分子定量结构与活性相关(QSAR)的研究方法中,从分子结构与能量两种属性的角度,探索芳烃类化合物对水生生物和陆生哺乳动物的毒性作用,及其分子定量构效关系,进一步寻求毒理学中的生物替代性规律,为利用QSAR法研究生物替代毒性提供依据。     

取代芳烃对水生生物的毒性模型

定量结构活性相关(QSAR)方法被广泛用来预测有机物的生物活性,其中线性溶剂化能相关法,辛醇-水分配系数法和分子连接性指数法等代表性的方法虽然能够成功地预测有机物对生物的毒性,但都没有完整反映出有机物对生物的毒性作用机理。本文以“靶学说”和“线性自由能理论”为基础,建立一种新的QSAR模型来研究有机物对水生生物的急性毒性。     

应用理论溶剂化变色参数预测取代芳烃对水生生物的急性毒性

定量结构-活性相关(QSAR)是对有机化学品进行危害性评价的必要手段之一.成熟的 QSAR方程可以应用于预测未知化合物的生物活性,这对于有毒化合物的初步筛选,降低评价工作的昂贵费用都有着重要意义.本文以“线性溶解能关系(LSER)”和“理论溶剂化变色参数”为基础,应用半经验分子轨道MNDO计算的结构参数,研究了卤代苯、苯胺、苯酚、硝基苯等化合物对发光菌(Photobacterium phosphoreum),大型蚤(Daphnia magna Straus)和呆鲦鱼(Pimephales promelas)的急性毒性与其结构的定量关系.     

烷基醇化合物的定量结构活性相关及联合毒性预测

以麻醉性化合物烷基醇为研究对象, 测定了疏水性跨度很大的15种烷基醇对发光菌(photobacterium phosphoreum)15 min的急性毒性, 应用辛醇-水分配系数进行定量结构活性相关(QSAR)分析, 运用多次方程代替传统的线性方程对单一化合物毒性进行拟合, 得到了预测性很好的QSAR模型. 并且对烷基醇混合物的联合毒性进行了研究, 为了预测含强疏水性有机物的混合物的联合毒性, 对辛醇-水分配系数进行体积校正, 提出了等效辛醇-水分配系数, 建立了混合物联合毒性与等效混合辛醇-水分配系数的QSAR模型. 引入等效混合辛醇-水分配系数后, 使用线性模型就能成功地预测混合物的联合毒性.     

有机污染物的混合毒性QSAR模型及其机制研究进展

环境有机污染物的联合暴露是一条普遍规律.化合物定量结构与活性相关研究(quantitative structure-activity relationship,QSAR)模型是研究有机污染物毒性的重要方法.本文以有机污染物的混合毒性及其机制研究为主线,将化合物按照毒性作用方式分为3类:非极性麻醉型、极性麻醉型和反应性化合物,并概述了3类化合物基于毒性作用机制的混合毒性QSAR模型.简单综述了非极性麻醉型化合物混合毒性的定量预测方法,发现非极性麻醉型化合物的毒性预测方法最为简单,仅由混合体系的总疏水性决定,可通过统一的QSAR模型预测;概述了极性麻醉型化合物混合毒性的定量预测方法,指出极性麻醉型化合物的混合毒性由混合体系总疏水性和氢键效应共同决定;重点解析了反应性化合物的混合毒性QSAR模型,发现由于反应性化合物作用机制较为复杂,目前仍缺乏统一的混合毒性定量预测方法.进一步从混合物组分、化合物之间相互作用和化合物与靶蛋白的相互作用3方面入手,综述了反应性化合物混合毒性QSAR模型的最新研究进展.最后指出,采用基因组学和代谢组学等更为先进的实验手段进一步揭示化合物的分子生物学机制,进而建立更为通用的有机污染物混合毒性预测方法是今后发展的方向.     

取代硝基苯类化合物的3D-QSAR研究

利用比较分子场分析法（CoMFA)研究了25种取代硝基苯类化合物对斜生栅列藻的急性毒性与其结构间的三维构效关系（3D－QSAR），得到了具有较强预测能力的3D－QSAR模型。在此基础上，更全面地剖析了化合物结构与活性之间的内在关系，为毒性作用机理的深入探讨提供了理论指导。     

含硫芳香族化合物的Free-Wilson分析法

在定量结构-活性相关(QSAR)分析中,Hansch的线性自由能关系是应用最普遍的关系式,但该方法也存在许多局限性.Free-Wilson法在QSAR研究中有其独特之处,该法特别适用于具有相同母体结构的化合物,并且该方法又不需计算各化合物的物理性质,并可给出各取代基在各位置上的活性贡献,虽然该方法得到的解并不提供反应与活性间的真正信息,但是它可为研究化合物的反应中心,确定化合物的致活机制提供有益的信息,同时它也可为超热力学计算提供建设性的参数.     

应用量子化学MNDO方法预测取代氮杂环类化合物的生物活性

取代氮杂环类化合物作为合成除草剂和杀虫剂的中间体而日益得到广泛应用,研究其对水生生物的毒性效应具有重要意义。传统的Hansch模型、Free-Wilsons模型和线性溶解能相关模型常用于有机污染物的定量结构-活性相关(QSAR)研究,但该类模型或所需的分子结构参数较难获得,或缺乏明确的物理意义,因而制约了这类模型的应用。本文以分子间作用力理论为基础,采用量子化学MNDO算法计算的分子结构描述符,提出了一种新的QSAR模型,并成功地应用于取代氮杂环类化合物的QSAR研究。     

有机污染物定量结构与活性相关性研究

定量结构与活性相关(QSARs)主要研究的是非反应性有机物,QSARs法是建立有机物的毒性和理化参数的相关性,通过测量或计算有机物的特征参数,很容易地估算有机物对生物的毒性。本文选取卤代苯、硝基苯、苯胺、苯酚等有机污染物,以呆鲦鱼和发光菌为研究对象,研究了有机物的结构与活性的相关性。得出有机物对生物的毒性和二种理化参数有关:有机物与靶分子作用的平衡常数,辛醇/水分配系数。     

部分取代芳烃定量结构-活性相关性研究

随着成千上万种新化合物生产并排入环境,人们急需简便、经济、可靠的方法,对污染物的危险性进行评价.通过定量结构-活性相关性(QSAR)研究,以筛选出具有潜在危害的化合物,在环境科学上具有实际意义.本文测定了16种取代芳烃对斜生栅藻的(EC_(50))值,并结合以往实验得到的发光菌的毒性数据,在Hansch法基础上,进行QSAR分析.结果表明,以辛醇-水分配系数K_(ow)和非色散力因子△~1X~V为变量,可以较好地预测非反应性有机物的毒性.     

双酚A类化合物雌激素活性的QSAR研究

应用分子电性距离矢量描述子(MEDV)表征双酚A类化合物的分子结构, 并对其雌激素活性建立相关QSAR 预测模型. 研究结果表明, 该类描述子能全面反映化合物的分子结构信息, 所建立的模型不仅具有良好的拟合与预测能力, 同时能揭示影响双酚A 类化合物分子活性的分子结构基元.     

二噁英、有机磷和直链脂肪醇的毒性与分子体积的关系

用B3LYP/6-311G^**方法计算了二噁英、有机磷、直链脂肪醇的分子体积, 与它们的毒性参数比较发现: 在每一系列中都存在“临界毒性体积”, 即随着体积增大毒性首先增强, 当分子体积超过“临界毒性体积”后, 毒性随体积增加而减小. 三类化合物具有相接近的“临界毒性体积”, 约为309~320 ų, 建议对线性溶解能关系方程进行修正. 根据醇类毒性与分子体积的关系, 预测了部分氟代直链脂肪醇麻醉能力的变化趋势和数值.     

有机小分子化合物解离常数pK_a的预测研究进展

对于弱酸和弱碱化合物,解离常数(p Ka)是最重要的理化性质参数之一,其决定化合物的溶解度、亲脂性、生物富集性、毒性以及药物分子的吸收、分布、代谢和排泄(ADME)性质.通过实验方法测定化合物水溶液中的p Ka受到物质稳定性、仪器测定范围以及人力物力消耗等多方面的限制,因此过去几十年间发展了大量的p Ka预测方法.本文以有机小分子化合物为研究对象,回顾了20年来p Ka预测的研究成果,包括pK a实验数据的来源、质量、测定方法,重点介绍3类预测方法(线性自由能关系模型、定量结构-性质关系模型和第一性原理方法),并简单总结了常用的商业软件,最后提出未来p Ka预测研究需要关注的问题.     

石墨烯的生物安全性研究进展

石墨烯是一种由碳原子以sp2杂化轨道组成六角型呈蜂巢晶格的二维碳纳米材料,具有优异的光学、电学、力学特性,在材料学、微纳加工、能源、生物医学和药物传递等方面具有重要的应用前景,被认为是一种未来革命性的材料.随着石墨烯在实际中的大规模生产和广泛应用,其生物安全性问题也备受关注.大量报道认为石墨烯是一种生物相容性良好的碳纳米材料,部分研究却发现石墨烯具有一定的生物毒性.石墨烯的生物毒性主要依赖于其理化性质(大小、形状、表面电荷、官能团等),与其使用剂量也密切相关.近年来,研究发现石墨烯纳米材料作用于不同生物体会表现出完全迥异的生物毒性.基于此,本文综述了近年来关于石墨烯在细胞毒性、动物毒性和抗菌性方面的研究进展,以期为石墨烯生物安全性评估和生物医学应用提供参考.     

有机磷酸酯类化合物的三维定量结构-活性相关研究

由于有机磷酸酯类化合物通常是通过抑制乙酰胆碱酯酶(AchE)的活性而表现出生物效应, 利用比较分子力场分析(CoMFA)和比较分子相似性指数分析(CoMSIA)方法, 进行了35种双烷基苯基有机磷酸酯类化合物(OP)对家蝇(Musca nobulo L.)急性毒性的三维定量结构-活性相关(3D-QSAR)研究, 探讨了OP与AChE的作用机理. 与传统QSAR相比, CoMFA与CoMSIA, 尤其是后二者的结合可以更全面、准确地揭示OP与AChE之间的作用机理. 研究结果表明, OP的烷基取代基的碳链长度, 苯环上的取代基的电负性对该类化合物对AChE的活性具有显著的影响. 而OP的疏水性对AChE的活性具有较小的影响. 在有机磷化合物与AChE的作用过程中, 空间与电性因素可能更加重要.     

甲基亚硝基哌嗪第二活性区与DNA碱基烷化反应机理的MNDO研究

N-亚硝基化合物(NNC)在α-羟基化后生成重氮化物而与DNA结合发挥致癌作用是一已经被普遍接受的概念 但是仅用α-位的活性却在定性和定量两个方面均解释不了NNC的复杂的结构与致癌活性关系.越来越多的试验证据表明非α-位的代谢活化在NNC致癌机理中具有不可忽视的作用.我们曾对153种NNC的结构与致癌活性关系进行了定量模式辨认研究,结果表明:在NNC分子上经代谢产生两个亲电活性中心是形成最终致癌物的必要条件;并且,在α-位的第一活性中心与非α-位的第二活性中心之间的最适作用距离约为280pm;从而证明了NNC致癌作用符合于“双区理论”.根据双区理论,我们还探讨了N-亚硝基化合物中N-N键旋转能障与其致癌性的关系.对于甲基取代的亚硝基哌嗪及有类似结构的化合物比其母体化合物的致癌性有显著增强的现象,我们提出了:环上杂原子的邻基参与作用提高了甲基代谢产物的活性,形成第二亲电活性中心是重要影响因素的观点;这一观点在分析结构参数时发挥了巨大作用.由于确定这一邻基参与作用的机制对于深入探讨NNC致癌机理具有重要意义,本文采用MNDO方法对具代表性的化合物,3,5-二甲基亚硝基哌嗪的甲基代谢活化产物与DNA碱基的反应机理进行了研究.     

多氯酚类化合物对离体培养细胞的QSAR研究及毒性机理初探

用四唑盐比色法(MTT法)研究了8种多氯酚对小鼠结缔组织成纤维细胞L929, 人肝癌细胞HepG2的急性毒性效应, 并利用正辛醇/水分配系数(K_ow)进行了多氯酚的定量结构-活性关系(QSAR)研究, 得到了有效的毒性估测模型. 在此基础上, 进一步分析了多氯酚结构与细胞毒性机理之间的内在关系, 结果表明2-氯酚(2-CP)、4-氯酚(4-CP)、2,6-二氯酚(2, 6-DCP)、2,4-二氯酚(2, 4-DCP)、2,4,6-三氯酚(2,4,6-TCP)、2,3,4-三氯酚(2,3,4-TCP)均引起细胞凋亡, 而2,3,5,6-四氯酚(2,3,5,6-TeCP)和五氯酚(PCP)更趋向于引起细胞坏死. 为离体细胞水平的毒性风险评估及毒性作用机理的深入研究提供了科学依据.     

QSAR模型应用域的表征方法

定量构效关系(QSAR)模型是填补化学品环境安全数据空缺的重要工具.QSAR模型需要明确定义的应用域,才能合理地用于化学品管理.本文回顾了应用域的3种概念:描述符域、结构域和机理域.基于案例,重点介绍了基于分子指纹与相似性度量指标而计算结构域的方法、结构域的特点和优势.讨论了结构.活性地貌(structurc-acti...     

纳米银细胞毒性体外检测方法研究进展

纳米银因具有良好的光学、导电和抗菌等性能被广泛应用于生物、医学相关的许多领域.利用纳米银所产生的细胞毒性有望改善某些疾病的治疗,但银纳米材料的广泛使用也引发了人们对其生物安全性的高度关注.如何更有效、更低毒地使用银纳米材料,需要对其细胞毒性进行更全面的检测.近年来已有大量文献对如何进行纳米银细胞毒性的体外检测进行了研究,本文综述了该领域内的重要进展,有望为进一步开展银纳米材料的体内实验乃至临床实验提供重要参考.     

有机污染物在鱼体内临界浓度研究进展

临界浓度反映的是有机污染物对生物体的体内毒性效应,是评价有机污染物对水生生物毒性的一个重要指标,对水生环境风险评价具有重要的意义.本文根据目前国内外在该领域的研究现状和本课题组的研究成果,系统地总结了有机污染物在鱼体内临界浓度的计算方法,不同毒性作用模式下的临界浓度、生物富集因子与临界浓度的关系以及影响临界浓度的因素.目前研究结果表明,麻醉型化合物在鱼体内临界浓度在较窄一个范围内变化,趋近于常数,非极性麻醉型化合物的临界浓度要高于极性麻醉型,反应型化合物的临界浓度低于麻醉型化合物;有机污染物在鱼体内的临界浓度与生物富集过程密切相关;生物富集因子与疏水性的关系,生物有机体的大小、脂含量,化合物的暴露时间,代谢转化及毒性数据测定的准确性都会对临界浓度的测定或计算产生影响.