新药研发实例——新型4-噻唑烷酮类抗癌先导化合物

以噻唑烷酮化合物为例,介绍了先导化合物的研发过程。运用组合化学的方法设计并合成了小分子化合物库,用以发现和优化先导化合物。用肺癌细胞、抗药性肺癌细胞和正常细胞进行高通量筛选,发现了选择性杀伤抗药性肺癌细胞的化合物。作用机制研究表明活性化合物抑制微管蛋白,将细胞阻滞在G2/M期且可诱导细胞凋亡和自噬,其抗癌活性不依赖于P-糖蛋白。这类先导化合物具有良好的细胞膜通透性,体内试验表明其可有效抑制肿瘤的生长。对60个人体肿瘤细胞系的筛选中,发现这类先导化合物具有广谱的抗癌活性,将在未来癌症治疗研究中起到重要的作用。     

药物高通量筛选技术的研究进展

新药发现(Drug Discovery)的传统模式是在体内或体外构造疾病模型。并根据这些模型大量筛选的结果．研究和确定药物靶点及药靶的结构，再按照药靶的结构，筛选或设计先导化合物，进而将先导化合物优化。使化合物在人体内吸收，药代动力学和毒性等方面性质更优。最终通过临床试验成为药物。这一传统模式的缺点是模型的筛选效率低、工作量大、成本高、时间长。     

药物开发软件Catalyst及其在计算机辅助药物设计中的应用

计算机辅助药物设计(CADD)是一门多学科交叉的边缘学科,在新药研发,特别是在先导化合物的发现和优化过程中发挥着越来越重要的作用。Catalyst是一种基于药效团模型的综合性药物开发软件。本文着重介绍了Catalyst软件的基本功能及其在新药筛选中的应用。     

3-酰基-4-羟基喹啉-2-酮类化合物的合成及除草活性研究

为了发现具有良好除草活性的新型先导化合物,在前期工作的基础上,利用电子等排原理,设计合成了一系列3-酰基-4-羟基喹啉-2-酮衍生物.其结构经1 HNMR,13 CNMR及高分辨质谱确证.利用平皿小杯法初步评价了其对双子叶植物油菜和单子叶植物稗草的抑制活性,结果显示部分化合物对油菜表现出良好的抑制活性.其中,化合物Ⅱ-13在10μg/mL浓度下对油菜的抑制率达到84.1%.温室盆栽活性结果显示,化合物Ⅱ-13在100g/hm~2施药量情况下,对油菜和苋菜的茎叶处理呈现出很好的防除效果,抑制率达到90%以上.研究结果表明,化合物Ⅱ-13可以作为开发新型选择性除草剂的先导化合物继续优化.     

先导化合物获得方法的研究进展

寻找先导化合物是新药研究开发中的一个重要方面。本文通过查阅近年来国内外有关文献资料,对先导化合物的获得方法进行了整理和归纳。先后从广泛筛选、化合物组合库以及高通量虚拟筛选等五方面对先导化合物的获得方法进行了综述。     

含吡啶的二芳醚类化合物的合成及其PDE4B抑制活性

磷酸二酯酶4B(PDE4B)是抗炎药物作用的重要靶标,以三嗪类PDE4B抑制剂A33为先导化合物,设计并合成了20个二芳醚类化合物.用¹H NMR、¹³C NMR等对化合物进行了结构表征,并对这些化合物进行了PDE4B抑制活性测试.结果表明：化合物3和4a表现出较好的PDE4B抑制活性,展现出它们作为进一步优化和开发更有效PDE4B抑制剂的先导化合物的潜力.     

高等真菌化学成分及其生物活性的研究

西南地区孕育着丰富的高等真菌资源，高等真菌物种多样性及生物量之高举世公认。利用西南地区丰富的高等真菌资源，从中寻找和发现新的药物和先导化合物具有重要的现实价值和长远的战略意义。文中简叙了该项目近年来取得的研究进展。     

类同合成法探索新农药的研究

采用类同合成法,对吡虫啉的分子进行改造,合成了3系列共5种化合物,它们对萝卜蚜的LD50(24h)分别达到15.8,14.1,6.3,5.6和2.5mg/kg,是合格的农药先导化合物,具有进行结构优化形成优秀农药的良好前景.     

比较优势理论与区域旅游资源开发——以荆门市为例

综述了基于青藤碱的抗风湿性关节炎分子构建的研究进展.主要包括青藤碱分子结构的化学/生物改造及其药理活性的相关研究,并探讨了其进一步深入研究的目标,为发现新的抗炎分子和先导化合物提供了参考.     

新型抗病毒剂病毒星的创制研究

介绍了新型抗病毒剂病毒星的整个研究开发过程,系统讨论了先导化合物的发现,生物活性的评价,毒理学试验结果,分析方法以及作用机理方面的研究结果,为达到新农药临时登记奠定了基础,有望进入产业化开发.     

取之于草用之于药——植物中提取的药用天然产物

 中国科学家屠呦呦因发现青蒿素而获得2015 年度诺贝尔生理学或医学奖。青蒿素作为药品,是一种典型的从植物中提取的成分单一、结构明确的天然产物。人类使用植物治疗疾病的历史非常悠久,天然产物已成为发现治疗重大疾病的药物或重要先导化合物的主要源泉。综述了历史上和近年来从天然植物中提取并发展而来的一些药物,并对植物资源的利用进行了展望。     

红树林来源真菌生物碱类天然产物研究进展

海洋天然产物在药物开发方面一直发挥着非常重要的作用。红树林作为特殊的生态系统,蕴含着丰富的微生物资源,是新型药物先导化合物发现的优质天然资源宝库。红树林来源真菌生物碱通常结构新颖,生物活性显著,是理想的新药先导化合物,具有良好的研究和应用价值。近年来,红树林来源真菌生物碱类天然产物研究日益发展,本文根据生物碱的不同来源,按照鸟氨酸系、色氨酸系、苯丙氨酸系、邻氨基苯甲酸系、二酮哌嗪类以及其他类生物碱进行分类,总结了2015-2021年红树林来源真菌中挖掘到的116个新颖的生物碱类次级代谢产物及其生物活性,拟为红树林来源真菌生物碱类次级代谢产物的研究提供参考。     

生物活性分子terpestacin的研究进展

真菌来源的活性天然产物为药物研发过程提供结构新颖、活性优良的先导化合物,因此在药物开发过程中具有重要的作用.真菌来源的二倍半萜类化合物terpestacin,是由一个十五元环和一个五元环稠合而成的双环化合物.由于其在具有抗癌、抗HIV等方面的活性,被认为是一种非常有前景的抗癌和抗HIV药物的先导化合物.因此自其被发现以来,科研工作者对该类化合物的生物活性、生物合成及化学合成方面开展了很多研究.本文收集了来自1993年以来关于terpestacin的文献报道,对该类化合物的生物来源、活性、生物合成途径及化学合成研究进行了简要综述.     

造福人类的量子药理学

我国历史上神农为发现药材、解救人民疾苦,亲尝各类植物,误食毒草而死,是最原始的发现和研制药物的所谓“经验方法”。现在研制新药物,也仍然没有摆脱经验方法,先要把一个已知有生物作用的化合物作为母体(又叫先导化合物),在这个母体基础上再合成许多种新的化合物,然后一一通过生物试验,从中筛选出医疗用途最佳的药物。     

郝小江小组发现抗烟草花叶病毒物质

记者8月26日从中科院昆明植物所获悉,历经10余年攻关,该所郝小江研究组先后从植物中发现了新型抗病毒、化举诱导剂和杀虫的天然产物,为发展高效低毒、对环境安全的新型生物源农药提供了若干先导化合物,极大地丰富了天然抗病毒物质的研究领域。相关成果近日获2013年云南省科学技术奖励大会自然科学奖一等奖。     

电子等排原理及利用其设计分离试剂的可行性

在湿法冶金中分离相似元素时,人们选择分离试剂(如离子交换剂、萃取剂)大多带有随意性,且多从现有试剂中寻找,然后通过条件试验调整各工艺参数.这种筛选方法工作繁琐,周期冗长,同时也限制了净化分离效果.为此,借鉴药物化学中先导化合物优化方法,根据冶金中相似元素分离的具体情况,探讨了使用电子等排原理设计新型分离试剂的可行性和方法.     

新型丙烯酮类化合物的合成及其生物活性

以查尔酮为先导化合物,以三氮烯结构为取代基,合成了12个新型丙烯酮类化合物,并通过1HNMR、IR、MS等方法进行了结构确认.利用细胞活性检测法对所合成的化合物进行体外抗癌活性的筛选,发现这12个新化合物均具有抗癌活性.     

含1,2,3-噻二唑杂环的双酰肼衍生物的合成与杀虫活性

双酰肼化合物作为一类重要的昆虫生长调节剂广泛用于植物保护中.为了发现新型高效低毒性的双酰肼杀虫剂先导化合物,通过在双酰肼化合物分子骨架中引入1,2,3-噻二唑杂环,设计合成了一类含1,2,3-噻二唑的双酰肼衍生物3,其结构经IR、1H NMR、ESI-MS和元素分析测试技术确证;生物活性测定结果表明,部分目标化合物在2...     

昆虫共生菌的药用活性物质研究进展

<正>一、前言微生物凭借其物种和功能的多样性以及其产生代谢产物的新颖性等诸多优势,已成为药物先导化合物的重要来源。自1929年弗莱明发现青霉素以来,在过去的几十年里,人们已经陆续从微生物代谢产物中发现大约有50000种天然产物,其中20000多种具有生物活性,17000多种具有抗肿瘤抗感染活性,100多种已成功开发成临床常用的抗生素、抗癌及抗病毒药物。然而,长期以来人们研究对象重复的集中于陆生土壤环境微生物,从中发现的代谢产物多是已知化合物,从微生物中研制新药的难度越来越     

表面等离子体共振技术在新药筛选及开发过程中的应用进展

表面等离子体共振(surface plasmon resonance,SPR)技术是一种基于物理光学现象的生化检测技术,是研究生物分子相互作用的一种先进手段,具有重大的应用价值。其实时检测、无需标记、抗干扰强的独特优势,使得药物筛选的速度大大提高,成本大大降低,在新药研究与开发领域展示着无穷魅力。现针对近年SPR技术在药物初筛及先导化合物优化、早期ADME研究、结构与活性的关系等方面做一简要综述。