基于神经网络的大黄素类化合物抗癌活性模型

采用量子化学从头算法,计算10个大黄素类似物分子结构参数,用逐步回归分析法筛选合适结构参数作为网络输入节点,建立大黄素类化合物抗乳腺癌(MCF-7)细胞活性的BP神经网络模型。研究表明,大黄素类化合物抗乳腺癌(MCF-7)细胞活性与分子中A环电荷和第3条最低空轨道能量相关,神经网络模型经留一法交叉验证,具有可信的预报能力。     

平消胶囊联合紫杉醇对小鼠黑色素瘤生长与转移的抑制作用

本研究通过建立黑色素瘤细胞(B16)的皮下异体移植瘤模型和肺转移模型,探索平消胶囊对临床广谱抗肿瘤药紫杉醇抑制黑色素瘤细胞生长和转移的影响,旨在为临床用药提供参考.实验结果显示,平消胶囊单用可有效抑制皮下移植瘤的生长,并可抑制肿瘤的肺转移,与紫杉醇联用可提高后者抑制移植瘤生长和转移的活性,作用机制可能与降低动物血清中IL-10的水平有关.平消胶囊与紫杉醇组成的给药方案可增强紫杉醇的抗肿瘤效果.     

紫杉醇类似物抗癌活性构效关系的神经网络模式识别研究

经对MM3、MM＋、MNDO、PM3几何优化结果进行比较，选用速度最快且精确度较好的MM3分子力学方法计算43个紫杉醇类似物的优势构型，应用MNDO法计算了化合物的电子结构，并用回归分析和BP神经网络模式识别方法寻找其电子结构与抗癌活性的关系．结果表明：（1）紫杉醇类似物及C13侧链的油水分配系数与活性参数问呈抛物线关系，最适油水分配系数Popt=3．14；（2）2-OBz中Bz基团的负电荷密度越大，C1、C3原子的正电荷密度越大对活性越有利；（3）R1、R2、1-OH和2-OBz基团可能是药物与受体作用的重要部位．四参数的定量构效关系显著性较好，神经网络模式识别总识别率为98％，可较精确地预测化合物的抗癌活性．     

蜂毒肽类似物的基因表达与构效关系

采用先前建立的蜂毒肽构效关系（QSAR）模型,预测设计了6条蜂毒肽类似物基因.采用Pichia pastoris表达系统,构建pPICZα-A-Mel重组质粒,电击转化酵母.以α-因子为分泌信号,在GS115中进行分泌表达.经筛选、诱导培养后,6×His亲和层析纯化表达产物,并经Tricine-SDS-PAGE电泳证实.新设计的6条类似物基因表达后的抑菌活性与重组天然蜂毒肽相比,4条增强,2条减弱.类似物【C】的抑菌效价是重组天然蜂毒肽的1.62倍左右,活性最强.类似物【B】的表达量最高,其抑菌活性仅次于【C】.6种类似物的溶血活性均降低至重组天然蜂毒肽的1/15以下.对蜂毒肽分子结构的优化设计合理,达到了保留或提高抑菌活性、降低溶血活性的目的.     

蜂毒肽类似物的基因表达与构效关系研究

根据先前建立的蜂毒肽QSAR模型预测，为获得溶血活性相对最低，保留或提高抑菌活性的蜂毒肽类似物。设计了六条蜂毒肽类似物基因，采用P. pastoris表达系统，通过构建 pPICZα-A-Mel重组质粒，电击转化酵母。以α-factor为分泌信号，在GS115中分泌表达。以MDH、MMH筛选，诱导培养，6×His亲和层析纯化表达产物, Tricine-SDS-PAGE电泳证实。新设计的六条类似物基因表达后抑菌活性与天然序列蜂毒肽相比，四条增强，两条减弱。类似物【C】抑菌效价(U)为1.29，是重组天然序列蜂毒肽的1.6倍左右，活性最强，而重组天然序列蜂毒肽为0.7977。类似物【C】溶血活性比天然序列蜂毒肽降低至1/25。类似物【B】的表达量最高，为0.31mg/mL，其抑菌活性仅次于【C】。两种类似物的溶血活性降低至天然序列蜂毒肽的1/25左右，两种降低至1/20左右，还有两种降低至1/15左右。对蜂毒肽分子结构的优化设计合理，达到了保留或提高抑菌活性，降低溶血活性的目的。     

启发式方法研究5'-甲硫腺苷核苷酶抑制剂定量构效关系

定量构效关系的研究已成为化学和环境科学研究中的一个前沿领域.对29个甲硫腺苷核苷酶抑制剂的结构进行优化得到描述其分子结构的5类描述符,并选择6个描述符运用启发式方法和RBFNN方法分别建立了描述29个5’-甲硫腺苷核苷酶的结构与其对5’-甲硫腺苷核苷酶的抑制活性之间的线性和非线性QSAR模型.RBFNN模型的训练集、预测集的相关系数(R2)分别为0.9681与0.9126.结果表明,RBFNN模型性能要优于HM模型,具有较好地预测和反映真实情况的能力,这为预测其他类似物的活性和设计新的抑制剂提供了理论依据.     

分子印迹技术应用:真菌发酵液中紫杉醇的分离富集

紫杉醇是一种二萜类化合物,主要具有抗癌活性.以紫杉醇为模板分子合成分子印迹聚合物,并从吸附动力学和吸附等温曲线两方面对聚合物的吸附性能进行评价,结果表明此印迹聚合物具有一定的吸附能力.将合成的印迹聚合物作为固相萃取材料从真菌发酵液中分离富集紫杉醇,粗提物经过分子印迹柱萃取后,能够专一性的富集紫杉醇.通过建立快速、简便的富集紫杉醇的分离体系,将为具有显著抗癌作用的紫杉醇的临床应用奠定基础,具有很好的应用前景.     

我全心爱着我的事业--访北京植物资源研究开发重点实验室副研究员曹学丽

曹学丽主要从事天然产物活性成份的提取、分离和分析鉴定方面的技术研究和开发工作。主要采用高速逆流色谱(HSCCC)及相关分离技术与超临界流体萃取技术和HPLC、MS和NMR等分析鉴定技术相结合的研究开发模式。近年来,主持完成了多项北京市科技项目和横向科研项目,如紫杉醇类似物的分离、紫杉醇半合成前体10-deacetylbaccatinlll的制备分离、中药葛根异黄酮、何首乌二苯乙烯、中药三七中活性成分三七皂和三七素的分离、以及茶多酚中儿茶素单体和红茶中茶黄素单体的分离方法研究等。到目前为止,在国内外专业核心期刊共发表论文15篇,其中作为第一作者发表13篇,被SCI收录7篇。申报发明专利1项。1999年获北京市科技进步二等奖1项,中国科学院自然科学奖一等奖1项。     

多烯紫杉醇-β-环糊精包合物冻干制剂在大鼠体内的药代动力学

建立大鼠血中多烯紫杉醇的高效液相色谱(HPLC)测定方法,研究多烯紫杉醇在大鼠体内药代动学变化规律.将大鼠静脉注射多烯紫杉醇β环糊精包合物冻于制剂后,于不同时间点采血,用紫杉醇作内标,用HPLC测定其血药浓度,并用3P87药代动力学软件计算药代动力学各参数.结果表明:多烯紫杉醇血药浓度的回归方程的线性关系良好,最低检测质量浓度为10ng/mL.制剂的体内过程符合二室模型,多烯紫杉醇包合物T1/2(β)明显增加.多烯紫杉醇包合物冻干粉制剂与注射剂相比具有一定的缓释作用,生物利用度也得到了提高.     

负电中心的结构改变对系统素活性的影响

系统素(Sys)作为植物最初内源性多肽信号分子,是从番茄损伤叶片中分离的具有18个氨基酸残基的多肽．作者通过用谷氨酸分别或全部替换系统素11位及18位天冬氨酸,产生3个新系统素类似物,并对其生物活性进行了研究,试图找出系统素负电中心结构对活性的影响,通过构效关系研究,以期发现其在植物细胞中新的具有较高诱导活性类似物．实验结果发现,保持了系统素负电中心的类似物均能够剂量依赖地提高植物的抗氧化活性．并且Glu~(18)-Sys的诱导活性高于Glu~(11)-Sys的诱导活性,但两者的抗氧化活性均较母体有所降低;同时还表明不仅它的负电中心对系统素的活性十分重要,而且主链上不同位置的负电中心对系统素的活性的影响也不同．此外[Glu~(22),Glu~(18)]-Sys的诱导活性高于系统素的活性,可提高番茄的抗氧化性．说明在系统素中谷氨酸的替代不仅保持了它的负电中心,而且其构象更有利于和受体结合或与受体结合时与系统素一致．     

地棘蛙素类似物的CoMFA和CoMSIA的3D-QSAR研究

采用比较分子力场 (CoMFA)分析法和比较分子相似性指标场(CoMSIA)分析法,进行偏最小二乘法(PLS)分析,建立了地棘蛙素类化合物的三维构效模型.通过验证,说明该系列化合物分子立体场、静电场、氢键场和疏水场的分布与生物活性之间有良好的相关性.用模型预测同系列测试集分子,结果与实验值偏差较小.预测结果表明,该力场模型有一定的预测能力.并得出了新的药效团定义模型,可用来指导设计新的地棘蛙素类化合物烟碱型乙酰胆碱配体.     

交互三维速度模型建立方法及软件系统的实现

针对三维地震资料处理,尤其是三维叠前深度偏移处理,提出一套交互三维速度模型建立方法,并在工作站上设计与实现了这套交互三维速度模型建立系统。该系统可按交互方式进行叠加速度、偏移速度和层速度分析,有效地建立三维层位结构和速度模型,实现三维模型的可视化,提高速度模型精度,在实际的三维资料处理中效果良好。     

一类双氯芬酸类似物环氧合酶抑制剂作用模式的理论研究

基于 1PXX 晶体结构以及以晶体中双氯芬酸 DIF701 为模版的双氯芬酸类似物2型环氧合酶(COX-2) 抑制剂的结构,利用药效团和自组织分子力场分析方法,探讨了 COX-2 与抑制剂的相互作用模式。建立了双氯芬酸药效团模型和 COX-2 抑制剂三维定量构效关系模型,并且两种方法所得的模型吻合;确定的 COX-2 与抑制剂的作用模式,可以指导抑制剂的设计,用于开发抗炎药物。     

毛竹秆形结构的研究

<正> 同一物种的各个器官之间都有一定的结构关系。这种结构关系是物种遗传特性的表现,同时也受环境条件的影响。本文主要阐明毛竹秆形(包括直径、高度、壁厚、重量等)结构特点,及其与气候条件的关系。从而,为研究毛竹林产量和编制竹材用表提供依据。 毛竹(Phyllostachys pubescens)原产我国,自然分布在北纬23°—33°、东径104°—122°、海拔1200米以下的一些地区,年平均气温12°—22℃,年降水量800—2200mm。1958至1980年期间,我们调查和收集了十三个竹区资料,其中我国原产区十二个,日本引种区一个,共计标准地224块,标准竹276l株(表1)。根据这些资料,整理如下:     

单环β—内酰胺对大肠杆菌受体作用三维构效关系的比较分子力场分析（CoMFA）

模拟受体活性部位与配体分子间作用的势场模型,从三维空间进一步探讨单环β-内酰胺抗生素构效关系,指导新化合物设计与合成。我们根据活性类似物原理,采用比较分子力场分析（CoMFA）方法,对已知的26个单环β-内酰胺化合物对大肠杆菌作用的构效关系进行了研究。模拟了大肠杆菌青霉素结合蛋白（PBPs)与配体分子间的作用力场和静电力场模型。该模型有利于指导新型β-内酰胺抗生素me-too类药物的设计。     

三维压裂压力递减分析方法

在前人提出的拟三维压力递减分析模型基础上,建立了解释压裂后压力递减的三维模型,模型考虑了压裂液的续流影响。利用所建模型分析的压裂停泵后的压力递减数据,可计算裂缝几何参数(裂缝宽度、高度、长度)、压裂液滤失系数、地层应力强度因子、压裂液效率和裂缝延伸时间等,为调整大型压裂设计方案和新区整体压裂优化设计提供可靠的参数。研制了一套windows环境下的解释软件,运用该软件可获得有关评价参数。用计算实例说明了三维压裂压力递减分析方法的适用性和可靠性。     

双级旋风分离器特性的计算机预报

利用计算流体力学ＣＦＸ４．２ 软件对双级旋风分离器的气固两相流进行了三维数值模拟,采用贴体坐标系统描述复杂的几何边界和基于交错网格的网格系统;对于气相流场,采用雷诺应力模型计算旋转流动,在拉格朗日坐标中计算粒子运动．为优化求解,采用多块结构适体网格,利用ＳＩＭＰＬＥ 算法解离散方程;此外,给出了双级旋风分离器内不同截面的速度分布和５ 种不同尺寸共６０ 个粒子轨迹．研究结果表明,双级旋风分离器比常规的旋风分离器分离效果要好．     

三维边界元法在曲轴结构形状优化中的应用

本文推导了三维边界元表面应力导数和重量导数计算公式,采用作者研制的基于边界元法的三维结构形状优化设计程序,完成了492Q发动机曲轴的形状优化设计,从而把三维形状优化引入到内燃机零件设计中。在计算中采用5个设计变量,允许整个曲柄臂在三维空间上变化,使用一个有效的简化模型,采用约束变尺度优化方法,仅用7次迭代就得到最优解。以原曲柄臂的最大应力、变形水平作为约束条件,使曲柄臂的重量减轻17.2％,取得较显著的优化效果。