2型糖尿病与阿尔兹海默症的相关性研究

流行病学资料显示2型糖尿病(T2DM)患者的阿尔兹海默症(AD)发病率较高,认为T2DM是AD发展的重要危险因素.AD和T2DM分别以脑淀粉样蛋白-β(Aβ)和胰岛淀粉样多肽(hIAPP)沉积为特征.淀粉样变蛋白在这两种疾病之间有着相互的作用.本文对现有的相关研究进行总结,旨在更好地了解AD和T2DM之间的相关性,从而为下一步的治疗提供一些参考.     

SNX12调控BACE1的细胞内定位和Aβ的产生

不溶性β淀粉样蛋白(β-amyloid,Aβ)的沉积是阿尔茨海默症(Alzheimer′s disease,AD)的中心环节,Aβ是由β-分泌酶(BACE1)和γ-分泌酶顺序切割β淀粉样蛋白前体蛋白(β-amyloid precursor protein,APP)产生的,BACE1与APP在质膜、内含体/溶酶体、高尔基体反面膜囊(TGN)以及早期分泌途径之间的转运很大程度上影响了Aβ的产生.通过Western blot和免疫荧光的方法探讨了Sorting nexin12(SNX12)对Aβ产生的影响及其作用机制.Western blot结果显示过表达SNX12后,分泌到细胞外的Aβ减少,γ-分泌酶的活性及PS1、NCT、pen-2、APP和BACE1的蛋白水平没有明显变化,APP-βCTF水平降低,而下调SNX12时Aβ水平增加,与对照组相比,差异均具有统计学意义(p<0.05);免疫荧光结果表明,SNX12与BACE1在细胞内存在共定位,并且SNX12表达增加可以使BACE1和APP在细胞内处于同一区域的数量减少.这些结果表明,过表达SNX12通过调节BACE1在细胞内的定位,使细胞内处于同一区域的BACE1与APP的数量减少,导致经BACE1切割的APP减少,从而降低Aβ的产生.因此SNX12可能在AD的发病过程中起着一定的调节作用.     

运动对阿尔茨海默病的防治及其机制分析

阿尔茨海默病,又叫老年性痴呆,是一种神经系统退行性疾病。该病的发病机制目前认可的学说有Aβ毒性学说、tau蛋白异常磷酸化学说、胆碱能损伤学说、自由基损伤学说、兴奋性氨基酸毒性学说、钙平衡失调学说等。目前临床上尚无根治该病方法,预防就是最好的治疗。适宜的体育运动可以减少Aβ在脑内的过度沉积、抑制tau蛋白的异常磷酸化、帮助维持胆碱能系统正常运作、增强机体清除自由基的能力、防止兴奋性氨基酸毒性和修复细胞内钙超载。因此,体育运动不仅能够预防阿尔茨海默病的发生,还能够有效地干预阿尔茨海默病的发病进程。本文就运动对阿尔茨海默病防治机制的研究进展作一综述。     

阿尔茨海默病中的氧化应激及抗氧化治疗

氧化损伤是阿尔茨海默病(AD)的一个重要特征,故"氧化应激假说"提出AD中氧化应激产生较早,可在轻度认知功能障碍及分子水平改变出现即β淀粉样蛋白沉积及神经纤维缠结的形成之前,导致细胞和组织损伤,促进疾病进展.氧化应激中增高的氧化损伤标记水平、抗氧化系统中特定活性的改变、线粒体功能失调及与tau蛋白磷酸化及聚集,β淀粉样蛋白斑块之间联系紧密.本综述探讨AD中的氧化应激假说,抗氧化治疗AD中的可行性及展望.     

胱抑素C和组织蛋白酶B轴对β淀粉样肽聚集和降解的影响

淀粉样蛋白沉积疾病是由错误折叠的蛋白在细胞内外聚集而引起的一类蛋白质构象类疾病.淀粉样肽β(Amyloid β,Aβ)被认为是引起阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease, AD)的致病蛋白，Aβ是由淀粉样前体蛋白(Amyloid precursor protein, APP)经一系列分泌酶切割而产生的，由于切割方式不同产生多种不同的肽段类型.人胱抑素C(Human cystatin C,HCC)是一种普遍存在于人体体液和组织液中的半胱氨酸蛋白酶抑制剂.HCC可与可溶性的Aβ结合，它与Aβ的原纤维共定位于AD病人的脑部病灶组织，表明它具有一定的神经保护作用.组织蛋白酶B(Cathepsin B,Cat B)是一种半胱氨酸蛋白酶，主要存在于脑内胶质细胞的溶酶体中.Aβ含量的增加可以刺激胶质细胞释放Cat B,对Aβ浓度进行调节，但Cat B在中枢神经系统中的Aβ前体蛋白处理和Aβ42代谢中发挥的作用仍有待确定.本文阐述了HCC-Cat B轴可能在AD进程的不同阶段发挥了不同的作用的观点，以期为AD的预防和治疗提供有价值的信息.     

与阿尔茨海默病发病机制相关的microRNA的研究现状及进展

阿尔茨海默病(Alzheimer’s Disease,AD)是一种复杂的慢性神经系统退行性疾病,病因和发病机制迄今尚未明确,可能与多种因素有关,如基因突变、氧化应激、线粒体功能障碍、胶质细胞活化、细胞凋亡等.MicroRNA(miRNA)是神经细胞分化、生长以及神经系统可塑性调节的关键因子,miRNA的异常表达与AD的发病机制密切相关.综述了近年来miRNA在调节β淀粉样前体蛋白(APP)表达、调节淀粉样前体蛋白β位分解酶1(BACE1)表达、调节微管相关蛋白Tau表达以及调节其他非特异性致病因子等与AD发病机制相关因素等方面的研究现状和进展,将为深入系统研究阿尔茨海默病的发病机制提供参考.     

老年性痴呆病发病机理的研究近况

为适应当今老龄化社会对老年性痴呆病的防治需要，从载脂蛋白E(ApoE)、tau蛋白、β-淀粉样肽及其前体蛋白、遗传因素、代谢因素几个方面对老年性痴呆(Alzheimer’s Disease，AD)的病因、病机作了描述．使人们在微观和宏观领域对AD有更清晰完全的认识。     

阿尔茨海默病相关药物靶点和临床治疗进展

阿尔兹海默病(Alzheimer’s disease, AD),俗称老年痴呆症,是一类典型的神经退行性疾病,是导致认知障碍的主要原因.目前阿尔兹海默病的发病机制仍不清楚.AD的典型病理特征是患者大脑中出现β-淀粉样蛋白(amyloid-β, Aβ)聚集形成的老年斑、tau蛋白过度磷酸化形成的神经元纤维缠结、神经元及突触的功能失调、大脑中的长期慢性炎症,最终发生退行性病变等.因此人们针对其病理特征提出了四大阿尔兹海默症发病机制假说,即Aβ假说、tau蛋白假说、神经递质失调假说以及慢性炎症假说.基于这些假说,科研工作者开发了大量基于不同病理机制的药物.本文将重点展示近四年来备受瞩目的阿尔兹海默病治疗药物的研究进展和临床试验结果,并总结探讨基于不同病理机制的药物研发的最新进展.综合阿尔兹海默病药物的研发情况可以使科研工作者更好地了解药物研发的困难,从而揭示药物研发的正确方向,同时也可以为阿尔兹海默病发病机制的探究提供有价值的线索.     

Aβ42对果蝇攻击和交配等社交行为的不同调节作用

Aβ42(β-amyloid 42)蛋白聚集的毒性作用可能是阿尔兹海默病(Alzheimer’s disease,AD)的主要病因之一.运用模式生物果蝇研究Aβ42可能对果蝇部分社交行为的影响.首先,在Aβ42果蝇AD模型中观察到Aβ42在果蝇神经中枢蘑菇体区域的聚集和沉积.然后,观察Aβ42果蝇的攻击性,实验发现Aβ42能加速首次攻击时间,并增加攻击频率等.最后,观察Aβ42果蝇的交配行为.实验证明,表达Aβ42可以增强中年果蝇攻击性行为,而对交配取向没有明显作用.实验结果可为后续深入研究Aβ42对攻击性行为影响的神经环路和分子基础提供参考.     

β-淀粉样蛋白基元序列寡聚化及纤维化的功能研究

【目的】β-淀粉样蛋白形成的寡聚体是引起阿尔茨海默症(Alzheimer disease,AD)发病的主要原因之一,研究β-淀粉样蛋白各段序列在寡聚和纤维化过程中的作用,以便更好地阐明该蛋白的寡聚机制和毒性作用。【方法】以C-端及N-端删节的6种β-淀粉样肽段作为研究对象,通过硫磺素T荧光检测、Tris-Tricine电泳、透射电镜等方法定性定量分析这些肽段的寡聚化和纤维化能力。【结果】1)氨基酸37~42具有增强Aβ寡聚化和纤维化的功能;2)氨基酸18~36对于寡聚和纤维化很重要,但不能缺少N-端的参与;3)Aβ1-17参与β-淀粉样蛋白长纤维的形成。【结论】β-淀粉样蛋白各段氨基酸序列对该蛋白寡聚和纤维化所贡献的不同作用,这对于β-淀粉样蛋白毒性机制的研究起到一定的帮助作用。
     

阿尔茨海默症发病机制及治疗方法研究进展

 阿尔茨海默症（Alzheimer's disease,AD）是以β淀粉样蛋白斑块及神经元纤维缠结为主要病理特征的神经退行性疾病,是痴呆中最常见的一种,也是一种常见的老年人疾病。AD的发病机制可能由多种发病因素、多种通路和分子机制的相互参与引起。由于AD的发病主要同老年人有关,故研究治疗AD的方法对于提高人类健康和生活水平至关重要。虽然目前并没有一种治疗方法可以完全治愈AD,但有多种治疗策略。本文对AD的发病机制及治疗方法的研究进展进行简要综述。     

大鼠脑黑质直接注射Aβ引起多巴胺神经元丢失

β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积是AD病人脑内老年斑周边神经元变性和死亡的主要原因，帕金森病伴痴呆症也与Aβ的沉积相关。该研究直接将Aβ注射到大鼠脑黑质区，通过免疫染色与脑黑质TH-Positivc的神经元统计计数，来检测Aβ对多巴胺神经元损伤及小胶质细胞的激活情况。     

抗阿尔茨海默病真菌来源天然产物研究进展

阿尔茨海默病（Alzheimer''s Disease,AD）,即老年痴呆症,是一种多因素诱导的慢性神经系统退行性疾病,多发于65岁以上老年人群。目前临床上没有治疗AD的特效药,现有的药物只能减缓发病进程,无法预防和治愈AD。关于AD的发病机制,目前研究认为有β淀粉样蛋白沉积毒性假说、神经炎症假说、氧化应激假说和乙酰胆碱能缺失假说等。自然界中真菌分布广泛,数量繁多且能产生大量具有生物活性的代谢产物。已有不少研究表明真菌来源的天然产物具有神经保护作用,有成为抗AD药物先导化合物的潜力。本文从AD发病机制假说的角度出发,综述了具有抗AD潜力的真菌来源天然产物及其相关生理活性或作用机制,为探寻新的抗AD真菌来源天然药物提供参考。     

壳寡糖与Aβ-Cu复合物相互作用的研究方法

AD患者脑神经细胞外的老年斑沉积是阿尔茨海默症的重要病理特征之一.老年斑内过渡态金属离子Cu与小肽段β-淀粉样蛋白(Aβ)络合形成Aβ-cu复合物,加剧Aβ神经毒性被认为是阿尔茨海默病致病机理的关键环节.壳寡糖是一类能络合Cu离子且能自由透过血脑屏障的低分子寡糖,具有多种生物学功能.研究在体外条件下壳寡糖与Aβ-Cu复合物作用的研究方法,这将有利于对金属螯合剂缓解Aβ-Cu复合物神经毒性的作用机制进行更加深入和广泛的研究.     

β-淀粉样蛋白基元序列寡聚化及纤维化的功能研究

【目的】β-淀粉样蛋白形成的寡聚体是引起阿尔茨海默症(Alzheimer disease,AD)发病的主要原因之一,研究β-淀粉样蛋白各段序列在寡聚和纤维化过程中的作用,以便更好地阐明该蛋白的寡聚机制和毒性作用。【方法】以C-端及N-端删节的6种β-淀粉样肽段作为研究对象,通过硫磺素T荧光检测、Tris-Tricine电泳、透射电镜等方法定性定量分析这些肽段的寡聚化和纤维化能力。【结果】1)氨基酸37~42具有增强Aβ寡聚化和纤维化的功能;2)氨基酸18~36对于寡聚和纤维化很重要,但不能缺少N-端的参与;3)Aβ1-17参与β-淀粉样蛋白长纤维的形成。【结论】β-淀粉样蛋白各段氨基酸序列对该蛋白寡聚和纤维化所贡献的不同作用,这对于β-淀粉样蛋白毒性机制的研究起到一定的帮助作用。     

11C-PIB PET用于阿尔茨海默病大鼠模型评价研究

为研究Aβ蛋白显像剂11C-PIBPET成像技术用于评价阿尔茨海默病大鼠模型中的作用,以9只Aβ1～40注射模型大鼠和10只生理盐水对照大鼠采用HE染色及Aβ蛋白免疫荧光染色来检测大鼠脑内病理改变。11C-PIB及18F-FDGPET显像在体观察两组大鼠脑内Aβ蛋白分布及葡萄糖代谢情况。结果发现:模型组海马区出现神经元减少及淀粉样斑块的形成。同时模型组PET显像可见注射侧葡萄糖代谢减低及11C-PIB摄取增加。对照组仅见轻微神经元损伤及PET所显示的葡萄糖代谢轻度减低。11C-PIB及18F-FDGPET显像结合行为学及病理学观察可以作为评价AD模型检验方法,该方法为基础研究及临床诊断AD提供了一种分子成像工具。     

阿尔兹海默症口腔病原体感染假说的研究进展

阿尔兹海默症(Alzheimer′s disease, AD)是一种慢性神经退行性疾病.迄今为止,已经有较多关于AD发病机制的报道,但是尚未发现确切有效的治疗药物.近年来,研究者相继在AD患者脑中检测到口腔病原体,并据此提出了口腔病原体感染引发AD的假说.从机制上来说,口腔病原体侵入脑后,病原体脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)、外膜囊泡(outer membrane vesicles, OMV)或其代谢产物引起脑区胶质细胞活化和神经发炎,从而导致神经元变性及β-淀粉样蛋白(amyloid-protein, Aβ)沉积.重要的是,靶向AD相关口腔病原体的抗菌和抗病毒药物对于AD具有潜在疗效.综合该方面的最新研究进展,讨论了口腔病原体感染如何与AD发病相关联及抗菌药物用于AD治疗的潜在应用前景.     

β-淀粉样蛋白31-35及25-35片段对海马CA1细胞兴奋性和抑制性受体通道电流的影响

在Alzheimer病(AD)出现神经变性前的早期记忆功能障碍中,可溶性β-淀粉样蛋白(Aβ)发挥了重要作用.Aβ及其活性片段对海马长时程增强(LTP)的压抑效应与其对学习记忆认知行为的伤害作用具有密切联系,但其机制仍不清楚.鉴于突触后兴奋性和抑制性受体/通道在突触传递、包括LTP的诱导中起着关键性调制作用,利用全细胞膜片钳技术观察了β-淀粉样蛋白31-35片段(Aβ31-35)和25-35片段(Aβ25-35)对急性分离的海马CA1区锥体细胞谷氨酸(Glu)受体、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体和γ-氨基丁酸(GABA)受体通道电流的影响.结果显示:急性给予Aβ25-35或Aβ31-35可对Glu受体电流和GABA受体电流产生相反的调制作用.Aβ25-35预处理剂量依赖性地减小了Glu和NMDA引起的全细胞内向电流,相反,GABA受体电流被明显增强;小片段的Aβ31-35也选择性抑制了Glu和NMDA受体电流,增强了GABA受体电流;然而,给予Aβ25-35的反序列Aβ35-31预处理后,Glu,NMDA和GABA引起的受体电流均未出现明显改变.这些结果表明,Aβ25-35和Aβ31-35片段急性处理可导致海马锥体细胞NMDA受体和GABAA受体分别受到抑制和易化影响,这可能有助于解释AD早期可溶性AB对海马LTP及认知行为造成的伤害作用.同时,Aβ25-35Aβ31-35片段具有的类似效应提示,31-35序列很可能是Aβ发挥神经毒性作用的活性中心.     

原小檗碱类多靶点抗老年性痴呆症药理作用

 原小檗碱是一类异喹啉生物碱,具有相同的药效基团。本研究检测了以小檗碱和四氢黄藤素为代表的原小檗碱多靶点抗AD效应及分子作用机制。以人神经母细胞瘤SH SY5Y为研究对象,利用Western blot检测药物对细胞全长APP和BACE1蛋白水平的影响;ELISA技术检测细胞外可溶性淀粉样前体蛋白α (sAPPα) 的分泌;酶活性检测试剂盒检测乙酰胆碱酯酶 (AChE) 的活性。结果显示,药物处理细胞24 h后,二者均能显著地抑制BACE1蛋白的表达,并可使sAPPα的分泌显著增加,但未见细胞APP蛋白含量明显变化,同时对该细胞的AchE的活性具有显著的抑制作用。以上结果证明：原小檗碱生物碱药理活性涉及预防和减少Aβ沉积和增强乙酰胆碱对脑胆碱受体的作用,并通过细胞自身的代谢增加具有神经营养作用的sAPPα的分泌。提示此类化合物具有多靶点抗老年痴呆的潜能,通过结构优化改造,将有望获得副作用小的新一代抗AD有效药物。     

神经元及神经环路活性异常与阿尔茨海默病研究进展

 细胞外淀粉样蛋白（Aβ）沉积和细胞内神经纤维缠结是阿尔茨海默病的典型病理特征。淀粉样蛋白和tau蛋白（神经纤维缠结的主要组成成分）在脑中的异常聚集会导致神经元活性异常,进而引起神经环路结构及功能紊乱,最终造成阿尔茨海默病患者认知功能障碍。概述了Aβ及tau蛋白的生成及调控,阐述了Aβ及tau蛋白异常聚集在神经元及神经环路活动中的作用和机制,综述了ApoE、炎症反应及成体神经发生异常在AD神经元及神经环路活动障碍中的作用。