靶向Wnt/β-catenin信号通路抑制剂研究进展

Wnt/β-catenin信号通路高度复杂,与Notch通路、Hedgehog通路等都有密切联系,参与机体胚胎发育、调控生物体细胞增殖、代谢等多个方面.研究发现,该信号通路的异常激活与肿瘤密切相关.据汤森路透数据库统计发现,截至2014-04-24,共报道Wnt信号通路抑制剂228个,主要分为受体抑制剂和胞内小分子抑制剂等.本文综述了Wnt/β-catenin信号通路抑制剂及其调控机制,旨在为肿瘤预防与治疗提供新素材.     

丹蛭降糖胶囊对糖尿病牙周炎大鼠牙周组织的干预研究

为研究丹蛭降糖胶囊(DJC)对糖尿病牙周炎的治疗效果及潜在机制，以100只大鼠建立糖尿病牙周炎模型，并随机分为5组，测量所有大鼠的空腹血糖(FPG)、C肽和糖化血红蛋白(HbA1c)。通过定量聚合酶链反应(Q-PCR)和蛋白质印迹(WB)评估炎性细胞因子的mRNA和蛋白质表达水平。通过WB测量Wnt/β-连环蛋白通路的蛋白质表达水平。结果发现：经过DJC处理，大鼠的血糖和C肽浓度逐渐降低，CEJ-A的差距和PDL的百分比逐渐减小，HbA1c逐渐升高，牙周组织中单核细胞和白细胞数量明显减少(P<0.05)。应用DJC后Wnt1和β-连环蛋白的蛋白水平显著升高，而SOST和DDK1的蛋白水平明显降低。BGP的表达水平上升，而TNF-α、IFN-γ和MMP-3明显降低。Wnt/β-连环蛋白抑制剂可以将所有结果逆转。结论：DJC能通过Wnt/β-连环蛋白信号通路减轻牙周组织炎症，从而改善糖尿病牙周炎大鼠的高血糖状态和远端牙槽骨及牙槽骨分叉区的骨丢失。     

解锁细胞免疫,点燃抗癌曙光——2018年度诺贝尔生理学或医学奖成果简析

 免疫检查点是指能调节机体免疫细胞活化和免疫耐受的共刺激和共抑制信号分子，其中共抑制信号分子会降低T细胞的抗肿瘤活性，造成肿瘤的免疫逃逸。美国科学家JamesP.Allison和日本科学家Tasuku Honjo分别发现了两个重要的共抑制信号分子--CTLA-4和PD-1，验证了针对二者的抑制剂抗体产生的抗肿瘤活性，为癌症治疗提供了新思路、新手段，并因此获得2018年的诺贝尔生理学或医学奖。介绍了获奖者及其研究经历，解读了肿瘤与T细胞免疫的机理，分析了免疫检查点药物发展的现状，展望了免疫检查点研究的方向。     

具免疫检查点抑制剂和Holling-II型功能反应的肿瘤模型稳定性分析

肿瘤免疫检查点抑制剂治疗,是现代抗肿瘤的新型疗法。本文提出了一类具免疫检查点抑制剂anti-PD-1和Holling-II型功能反应的肿瘤免疫模型,研究了模型解的存在性与解的有界性,证明了模型的无肿瘤平衡点的局部渐近稳定的条件,最后通过数值模拟验证理论分析的结果。     

树突状细胞在肿瘤免疫中作用的初步研究

树突状细胞(DC)是体内最重要的专职抗原呈递细胞,是连接天然免疫和获得免疫的桥梁.cDC由于其强大的提呈抗原的能力在肿瘤免疫中发挥重要的作用.利用CD11c-DTR小鼠,检测了cDC清除(ConventionalDendritic cell)对肿瘤生长的影响,分析了cDC敲除后荷瘤小鼠肿瘤微环境的改变.结果表明,cDC减少后Treg的浸润增多.即cDC对肿瘤微环境中的Treg有抑制作用.同时,cDC清除后CD4+和CD8+T细胞抗肿瘤的Th1反应降低.我们的工作加深了对于树突状细胞在肿瘤免疫作用中的理解.     

Notch和Wnt信号通路联合对雏鸡听觉毛细胞再生的影响

哺乳类听觉毛细胞(hair cell,HC)损伤后无法再生,鸟类听觉毛细胞损伤后可以再生,研究鸟类毛细胞再生机制将会为研究哺乳动物毛细胞再生提供理论依据.本文选取出生后7d的小鸡作为动物模型,对小鸡基底乳突(basilar papilla,BP)进行体外培养,研究鸟类基底乳突毛细胞再生过程中Notch和Wnt信号通路的作用.研究结果表明:Wnt(Wnt/β-catenin)信号通路与Notch信号通路都对毛细胞的再生作用显著,新生的毛细胞主要来源于支持细胞(supporting cell,SC);抑制Notch信号通路会促进支持细胞转分化变成毛细胞,这个过程会消耗大量的支持细胞,毛细胞的正常功能离不开支持细胞的营养和支撑,支持细胞的过度消耗对长远再生是不可取的;Wnt通路的激动可以促进支持细胞的增殖.本文联合2种信号通路,同时抑制Notch信号通路、激动Wnt信号通路,使大量支持细胞转分化形成毛细胞并不断促进支持细胞的增殖,使毛细胞的再生效果达到最佳状态.     

Wnt通路中β-catenin在恶性肿瘤中的异常表达

在肿瘤生物学的研究中,Wnt信号通路具有举足轻重的作用.Wnt家族基因编码一组糖蛋白信号分子,这些糖蛋白分子激活的信号通路在人类不同肿瘤中的作用是相互交织的.Wnt信号通路有三种模式,而经典的信号通路与癌症的发生有着十分密切的联系,β-catenin是Wnt经典信号通路正向调节重要效应物,其在胞质内降解及在核内积累可激活一系列靶基因的转录导致肿瘤的发生.了解这条通路在肿瘤发生过程中具体的分子机制有助于为临床诊断提供依据,为早期干预治疗提供方法.     

Wnt/β-catenin信号通路对舌味觉乳头发育及舌癌的调控作用

Wnt经典信号通路(Wnt/β-catenin信号通路)在小鼠舌味觉乳头的早期发育以及味蕾再生过程中具有重要的调控作用,该信号通路的关键因子的缺失或者过表达可导致舌味觉乳头发育缺陷以及味蕾功能异常.此外,Wnt/β-catenin信号通路在成体舌的异常还与舌癌的发生有关.     

2022年肿瘤免疫研究热点回眸

肿瘤免疫治疗已成为继手术、放疗、化疗之后的第四类肿瘤治疗方法，为当今国际研究的热点领域。在肿瘤免疫治疗新时代，以免疫检查点抑制剂、基因工程化修饰免疫细胞为代表的免疫疗法被认为具有广阔前景。概述了2022年肿瘤免疫治疗领域研究的热点及关键进展，包括嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）在实体瘤治疗中的突破、维持记忆性T细胞生存和功能新机制的发现、改善肿瘤免疫抑制微环境提高免疫治疗疗效的深入探究以及瘤内微生物对抗肿瘤免疫反应的重要影响作用。     

靶向Wnt/β-catenin信号通路的抗肿瘤活性分子 研究进展

Wnt/β-catenin信号通路是一种在生物进化中具有高度保守性的信号传导途径,参与多 种生物学行为并产生重要作用,但该信号通路的异常激活也是引发多种癌症的原因之一,基于此 两种特点开发靶向Wnt/β-catenin通路的抗肿瘤药物是当前研究热点。本文介绍了Wnt/β-catnein 信号通路,并综述了2018—2021年靶向该信号通路的抗肿瘤活性小分子的生物学行为调控、作用 细胞及动物模型研究进展。     

Wnt信号通路相关分子LGR5、CDK5和β-catenin在结直肠侧向发育型肿瘤中的表达及其临床意义

为探讨Wnt信号通路相关分子富含亮氨酸重复序列G蛋白偶联受体5(Leucine-rich repeat-containing G protein-coupled Receptor 5,LGR5)、细胞周期蛋白依赖性激酶5(Cyclin-Dependent Kinase 5,CDK5)和β-连环蛋白(β-catenin)在结直肠侧向发育型肿瘤(Laterally Spreading Tumor, LST)中的表达及其临床意义,收集2017年1月-2021年11月于广西医科大学第二附属医院行内镜治疗的56例LST患者的临床资料和组织标本,另收集58例结直肠隆起型腺瘤(Protruded-type colorectal Adenoma, PA)、44例结直肠癌(Colorectal Cancer, CRC)和相应的正常组织及相应临床资料,采用免疫组织化学染色法测定组织中Wnt通路相关分子LGR5、CDK5和β-catenin在LST、PA、CRC和正常组织中的表达。结果表明：LST不同亚型在性别、年龄、病变部位及病理类型上的差异不具有统计学意义(P>0.05),在病变大小上的差异具有统...     

Wnt/β-catenin信号途径在DDR和氧化应激中的作用

Wnt/β-catenin信号途径在调控基因表达与DNA损伤反应(DNA damage response,DDR)中具有重要作用.氧化应激是导致DNA损伤的主要原因,且可以影响Wnt信号.首先总结了Wnt/β-catenin信号途径和DDR,然后综述了Wnt/β-catenin信号途径在DDR和氧化应激中的作用及分子机制,以期为DNA修复缺陷性肿瘤提供更有效的治疗策略.     

协同共刺激分子B7-H4与消化道肿瘤关系研究进展

协同刺激分子B7-H4是B7家族重要的负性刺激分子,B7-H4通过抑制T细胞增殖、调控细胞周期对T细胞免疫应答进行负性调控,使肿瘤细胞逃避机体的免疫监视,促进肿瘤生长,B7-H4的异常表达与许多恶性肿瘤密切相关.阐述了免疫共刺激分子B7-H4的结构、免疫调节功能及其与消化道恶性肿瘤的关系.     

趋化因子 CXCL16及其受体 CXCR6在恶性肿瘤中的表达与作用

趋化因子在恶性肿瘤的发生、发展、肿瘤微环境形成及抗肿瘤免疫中发挥了重要作用。新的趋化因子CXCL16及其受体 CXCR6正日益受到关注。研究发现 CXCL16/CXCR6在多种人类恶性肿瘤中高表达,在多数肿瘤中可促进肿瘤的生长、转移和复发,但在有些肿瘤中却作用相反。此外,CXCL16/CXCR6还可通过诱导CD4+/CD8+T 细胞、自然杀伤细胞等免疫细胞参与抗肿瘤免疫以及肿瘤微环境的形成。明确 CXCL16/CXCR6在肿瘤中的作用及其分子机制将有助于抗肿瘤研究的深入。     

经典Wnt信号通路与弥漫大B细胞淋巴瘤

弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的发病机制虽未完全阐明,但研究显示与信号通路表达异常有关,如经典Wnt通路。在DLBCL发病机制的研究中观察到经典Wnt通路的重要下游因子β-catenin的表达和核内定位。同时证据显示经典Wnt通路不仅与DLBCL发病机制有关,还和DLBCL临床分期密切相关,经典Wnt通路通路有可能成为治疗DLBCL潜在的有用靶点。     

构建M1型巨噬细胞相关lncRNA签名预测肿瘤免疫微环境（英文）

长链非编码RNA(lncRNA)被认为是肿瘤微环境和肿瘤免疫微环境中至关重要的分子。巨噬细胞作为免疫系统的重要成员，与M1型巨噬细胞功能相关的lncRNA依然需要进一步的探讨。本文基于肿瘤微环境中M1型巨噬细胞浸润程度高和低的队列样本的转录组差异构建了lncRNA签名。该lncRNA签名包含7个lncRNA∶LINC01494,ZDHHC20-IT1,LINC01450,LINC00871,EVX1-AS,KIF25-AS和AADACL2-AS1。这些lncRNA均在M1巨噬细胞缺乏型病人样本中高表达，表明它们在抑制巨噬细胞浸润和极化为M1亚型过程中的潜在作用，进而导致免疫排斥型的肿瘤微环境，而这已被证明与不良预后密切相关。该lncRNA签名不仅预测了不理想的临床预后，也与抗原处理和递呈障碍所导致的免疫抑制性环境相关。此外，我们也评估了该lncRNA签名在免疫检查点抑制疗法中的预测价值，这进一步丰富和增强了lncRNA在预测免疫治疗响应情况的价值。     

PD-1/PD-L1抗体阻断药物的研究进展与临床应用

研究发现在生理状况下PD-1与PD-L1相互识别能产生负向信号,该信号通路一旦被激活后,可诱导抗原特异性效应T细胞凋亡,该生理效应可防止过度免疫反应带来的附加损伤,因此该信号通路又被形象的称为"免疫刹车".如果利用特异性阻断剂阻断PD-1/PD-L1信号通路,便可以恢复免疫细胞的杀伤抑制功能.截止至2019年12月,全球已有7种PD-1阻断药物和3种PD-L1阻断药物批准上市,均属于大分子抗体类药物,其中的4种PD-1单抗由我国自主研发,目前中国大陆批准上市的PD-1/PD-L1阻断药物有8种.这些单抗药物在多种肿瘤的临床治疗中产生较好的疗效,并且部分患者得到完全缓解,具有良好的应用前景.从其生物学背景出发,按药物分类综述了近年来PD-1/PD-L1信号通路抑制剂在临床治疗中的应用和表现,讨论了目前此类药物在临床使用中存在的问题以及应对策略.     

β-Catenin和Wnt5a蛋白在人牙齿早期发育过程中的表达

以人牙胚为材料,运用免疫组织化学染色技术分别检测经典Wnt信号通路的β-Catenin和非经典Wnt信号通路的Wnt5a的表达模式．结果表明：从12w人牙胚帽状期到15w钟状期。β-Catenin蛋白在牙上皮细胞的表达强于牙问充质细胞,且其在磨牙细胞的表达强于门牙;随着发育的成熟,β-Catenin蛋白在内釉上皮细胞的表达增强,而在外釉上皮层和星网状层的表达降低．WntSa蛋白在人牙胚中的牙间充质细胞的表达强于牙上皮：从帽状期到钟状期．Wnt5a蛋白在内釉上皮层和星网状层的表达降低,β-Catenin蛋白的表达整体明显高于WntSa．因此,经典Wnt信号通路在人牙齿早期发育过程中发挥重要的作用．     

靶向吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)的肿瘤免疫治疗小分子抑制剂研发进展

在肿瘤的发生发展的过程中,癌细胞可以通过多种免疫逃脱机制避免机体免疫系统的清除.在正常人体内,吲哚胺2,3-双加氧酶(Indoleamine 2,3-dioxygenase,IDO)是一种存在于免疫细胞内可以催化色氨酸通过犬尿氨酸通路代谢的酶,肿瘤的发生发展引发的炎症会诱导肿瘤微环境中的树突状细胞和肿瘤细胞持续高表达IDO,使肿瘤微环境中的色氨酸持续消耗,抑制对色氨酸敏感的T细胞的功能活性,进而抑制肿瘤组织局部的免疫活性,最终导致癌细胞逃脱免疫细胞的杀伤.抑制IDO的活性及其表达可以有效激活免疫系统对肿瘤的杀伤作用,因此,IDO成为了肿瘤免疫治疗的一个新靶点,目前针对IDO的抑制剂已经有Epacadostat、Indoximod、GDC-0919和BMS-986205进入临床试验阶段,并有望作为肿瘤分子免疫治疗药物上市用于癌症的治疗,同时,新型IDO抑制剂PF-06840003和RG70099等也在不断地被研发出来.现就IDO对于肿瘤免疫的调节机制以及开发IDO抑制剂成为肿瘤免疫治疗新药的研究进展进行综述.     

Napabucasin对结直肠癌细胞增殖及迁移的影响

为了探究新型小分子抑制剂Napabucasin对结直肠癌细胞增殖以及迁移的影响. 首先通过分子模拟对接分析了Napabucasin与STAT3蛋白的互作机制. 然后利用克隆形成实验、细胞划痕实验等方法在多种结直肠癌细胞系中证明了Napabucasin能够显著抑制结直肠癌细胞的集落形成能力以及迁移能力. 进而使用Napabucasin与Wnt信号通路激活剂Wnt agonist 1共处理结直肠癌细胞HCT116,结合蛋白质印迹实验发现,Wnt信号通路介导了Napabucasin对结直肠癌细胞的迁移以及增殖的抑制过程. 研究结果显示,Napabucasin能够在体外抑制结直肠癌细胞的增殖能力以及迁移能力,并且Wnt信号通路参与介导了这一抑制过程.