新型溴代阻燃剂代谢产物TBBA和TBMEHP抗雌激素活性的分子机理

雌激素受体(Estrogen Receptors,ERs)通过与类雌激素选择性结合而影响正常的雌激素信号。新型溴代阻燃剂代谢产物TBBA和TBMEHP具有抗雌激素活性,然而目前对其产生抗雌激素活性的分子机理研究还不足。利用Autodock vina 1.1.2分子对接软件研究TBBA和TBMEHP对ERα和ERβ的相互作用模式,揭示其潜在抗雌激素活性的分子机制。研究结果表明,TBBA与ERα配体结合域(Ligand Binding Domain,LBD)苏氨酸(Thr347)形成双重氢键;而TBMEHP分别与ERα配体结合域组氨酸(His524),与ERβ配体结合域丝氨酸(Ser333)形成氢键。以上结果提供了TBBA和TBMEHP具有抗雌激素活性的证据,同时表明它们与ERs的氢键作用、疏水作用以及亲合力大小的差异可能是导致它们抗雌激素活性差异的原因。     

痛泻要方潜在活性成分的分子靶向对接虚拟筛选研究

肠易激综合征(IBS)新型药物靶标,应用分子靶向对接技术从痛泻要方化学成分中虚拟筛选具有活性潜力的天然小分子.创建了包含239种化合物的痛泻要方活性成分数据库,以色氨酸羟化酶1(TPH1),5-羟色胺跨膜转运蛋白(SERT),促肾上腺皮质激素释放因子受体1(CRFR1)和瞬时受体电位香草酸受体1(TRPV1)为对象,采用配体库构建、受体蛋白准备、对接位点研究、对接参数设定、分子对接批量打分、结合模式分析、相互作用分析、药效团分析的虚拟筛选流程.结果显示,123种天然成分显示了良好的配体-受体结合作用潜力,呈现"单靶点,多配体"的特征; Paeoniflorin、Deltoin、Naringin和β-Vatirenene等天然成分具有"单配体,多靶点"的潜力. 4-O-methyl-paeoniflorin、iso-Paeoniflorin和Gallotannin; iso-Benzoylpaeoniflorin、iso-Paeoniflorin和Benzoylpaeoniflorin; Paeoniflorin、Albiflorin R1和Albiflorin; Deltoin、Galloylpaeoniflorin、Galloylpaeoniflorine和Benzoylpaeoniflorin等13个化合物为最具潜力天然成分.药效团模型分析揭示,TPH1配体包含了2个氢键受体和3个氢键给体,SERT配体包含4个氢键受体、2个氢键给体和1个疏水中心; CRFR1配体包含1个氢键受体、2个氢键给体和1个疏水中心,TRPV1配体包含3个氢键受体和1个疏水中心.本研究为IBS治疗药物开发提供了候选化合物,并从分子水平上阐明痛泻要方作用机制提供了参考.     

家蝇GABA受体抑制剂的药效团模型构建

选取具有较高体外抑制活性且结构差异较大的四类GABA受体抑制剂作为化合物集,利用Catalyst软件,经分子结构搭建、构象分析、药效团识别,构建出了家蝇GABA受体抑制剂的药效团模型.经分析、筛选得到含有一个芳环中心、一个脂肪性疏水中心和两个氢键受体的具有较好预测能力(RMS=0.766449,Correl=0.905422,Weight=1.87642,Config=13.7434)的药效团模型.该模型的构建对揭示配体与GABA受体作用的药效模式及设计新型GABA受体抑制剂具有重要指导意义.     

桑叶对乳腺癌肿瘤血管内皮细胞抑制作用的研究

本文通过流式细胞仪(FCM)和酶联免疫吸附法(ELISA)来研究桑叶对乳腺癌肿瘤血管内皮细胞(ECs)细胞凋亡、细胞周期及内皮细胞生长因子受体-2(VEGFR-2)的影响.FCM分析表明,桑叶中有效成分能够诱导异常增殖的内皮细胞凋亡,使细胞周期停滞在DNA合成期,有效阻止内皮细胞的有丝分裂(P0.05);ELISA法结果表明,VEGFR-2的表达受到明显的抑制(P0.05).以上结果证实桑叶能够有效促进乳腺癌肿瘤血管内皮细胞的凋亡、影响其细胞周期的分布、抑制乳腺癌肿瘤血管内皮细胞生长因子受体-2的表达,对其增殖具有抑制作用.     

奥扎格雷对酪氨酸酶的抑制机理

奥扎格雷不仅能抑制酪氨酸酶单酚酶的活性,而且能够抑制酪氨酸酶二酚酶的活性。对单酚酶的抑制作用主要表现为抑制酶活,并且使得酶催化反应的延滞时间有明显的延长,而对二酚酶的抑制作用,主要表现为抑制二酚酶酶活。同时,讨论了酚氧化酶的催化氧化的机理:酶和底物结合后,会形成一个新的疏水性的"口袋",抑制剂奥扎格雷会嵌入这个"口袋",形成酶-底物-抑制剂复合物ESI。     

2-[(吗啉基)氨基]-N-吡喃基苯甲酰胺类VEGFR 2激酶抑制剂的合成及其抗肿瘤活性研究

VEGFR 2是一种重要的第五类血管内皮细胞生长因子受体,在新生血管形成中起关键作用,因此设计合成可选择性抑制VEGFR 2激酶的药物非常重要.实验过程中以索拉非尼为先导化合物,共设计了26个类似结构的目标分子,并合成出相应的目标化合物.实验过程中,还采用了MTT法对所合成的目标化合物进行了抗肿瘤生物活性研究,实验结果表明,其目标化合物对人肺癌细胞(H1975和A549)、人宫颈癌细胞(Hela)增殖都有一定的抑制活性.     

2-巯基苯并噻唑衍生物类小分子抑制剂对人结直肠癌细胞SW620的生长抑制作用

拟研究2-巯基苯并噻唑衍生物类小分子抑制剂(SKLB-163)对结直肠癌细胞SW620增殖及凋亡的影响;并探讨可能的作用机制。使用流式细胞术检测药物处理后肿瘤细胞凋亡的情况;利用MTT实验检测细胞增殖情况。在裸鼠人结直肠癌细胞SW620移植瘤模型中评估药物灌胃给药时能否抑制肿瘤生长。流式细胞术和MTT表明,SKLB-163能够促进SW620细胞凋亡,且能够显著抑制SW620细胞的增殖。动物实验表明,口服灌胃给药SKLB-163(200 mg/kg)能够显著抑制裸鼠人结直肠癌细胞SW620移植模型肿瘤的生长。总之,SKLB-163具有较好的抗肿瘤活性;为进一步发展新型2-巯基苯并噻唑类抗肿瘤药物提供了依据。     

α2及5-HT2受体与甘氨酸受体之间的对话

在新鲜分离的神经细胞模型上,运用制霉菌素(nystatin)穿孔膜片钳方法研究α2及5-HT2与甘氨酸受体之间对话的分子机理.发现:刺激α2受体,抑制腺苷酸环化酶,减少cAMP的生成,使PKA活性降低,从而增强甘氨酸受体的功能;刺激5-HT2受体,激活磷脂酶C(PLC),增加甘油二酯(DAG)的生成.DAG增强不依赖Ca2+的新型PKC(nPKC)的活性,从而增强甘氨酸受体的功能,α2及5-HT2受体与甘氨酸受体之间的对话具有重要的生理意义.     

一类苄基咔唑衍生物的合成及其芳香化酶抑制活性

许多含咔唑结构的天然产物和药物分子具有广泛的生物和药理活性.在前期研究中发现苄基咔唑类化合物具有芳香化酶抑制活性的基础上,合成10个苄基咔唑衍生物(其中,前7个化合物是未被文献报道过的化合物),采用1H NMR确证它们的结构,在体外酶水平上测定它们对芳香化酶的抑制活性,并总结取代基对其活性影响的构效关系.该研究可为进一步寻找更高活性苄基咔唑类芳香化酶抑制剂提供基础数据和思路.     

HER-2基因特异性核酶在MDA-MB-453细胞内的瞬时效应

目的确定人表皮生长因子受体-2(HER-2)特异性锤头状核酶(hammerhead ribozyme,RZ)对雌激素受体阴性乳腺癌细胞MDA-MB-453的影响.方法应用RT-PCR、免疫细胞化学检测RZ对MDA-MB-453细胞HER-2表达的影响;MTT法检测RZ对细胞增殖的影响.结果RZ转染入MDA-MB-453细胞中,RT-PCR检测出转染RZ的MDA-MB-453细胞中HER-2 mRNA表达量明显下降;免疫细胞化学方法检测细胞内的HER-2蛋白表达下降;MTT法检测细胞增殖活性明显受抑.结论RZ在MDA-MB-453细胞内有效抑制靶基因HER-2mRNA和蛋白的表达,同时可抑制细胞增殖,有助于进一步研究雌激素受体阴性乳腺癌细胞HER-2信号转导通路.     

一类双氯芬酸类似物环氧合酶抑制剂作用模式的理论研究

基于 1PXX 晶体结构以及以晶体中双氯芬酸 DIF701 为模版的双氯芬酸类似物2型环氧合酶(COX-2) 抑制剂的结构,利用药效团和自组织分子力场分析方法,探讨了 COX-2 与抑制剂的相互作用模式。建立了双氯芬酸药效团模型和 COX-2 抑制剂三维定量构效关系模型,并且两种方法所得的模型吻合;确定的 COX-2 与抑制剂的作用模式,可以指导抑制剂的设计,用于开发抗炎药物。     

Bojungbangdocktang inhibits vascular endothelial growth factor induced angiogenesis via blocking the VEGF/VEGFR2 signaling pathway in human umbilical vein endothelial cells

Oriental herbal medicines have been widely used for the prevention or treatment of various diseases including cancer in Asia. However, to prove their chemo preventive efficacies in modern times, scientific evidence for those herbal medicines is required. Thus, in the present study, an effective herbal cocktail Bojungbangdocktang (BJBDT) was investigated to elucidate antiangiogenic mechanism in vitro and in vivo. BJBDT significantly inhibited vascular endothelial growth factor (VEGF) induced proliferation in HUVECs at nontoxic concentrations, despite weak cytotoxicity against human umbilical vein endothelial cells (HUVECs). BJBDT also significantly suppressed VEGF-induced migration and tube formation of HUVECs. Furthermore, BJBDT treatment resulted in pale color and low hemoglobin level in Matrigel plugs, as well as dark red color and high hemoglobin level in untreated control. Interestingly, BJBDT specifically inhibited the binding of VEGF to vascular endothelial growth factor receptor 2 (VEGFR2), but not VEGFR1. In addition, friedelin, formononetin, ginsenoside Rb1, naringin, atractyloside, diosgenin, and allantonin were identified from BJBDT by high-performance liquid chromatography (HPLC) analysis as a quality of control. Taken together, these results suggest that BJBDT is a potent angiogenesis inhibitor blocking the VEGF/VEGFR2 signaling pathway in HUVECs. Supported by the Korea Science and Engineering Foundation Grant from the Korean Government (Ministry of Science and Technology) (Grant No. R13-2007-019-00000-0)     

Notch-dependent VEGFR3 upregulation allows angiogenesis without VEGF-VEGFR2 signalling

Developing tissues and growing tumours produce vascular endothelial growth factors (VEGFs), leading to the activation of the corresponding receptors in endothelial cells. The resultant angiogenic expansion of the local vasculature can promote physiological and pathological growth processes. Previous work has uncovered that the VEGF and Notch pathways are tightly linked. Signalling triggered by VEGF-A (also known as VEGF) has been shown to induce expression of the Notch ligand DLL4 in angiogenic vessels and, most prominently, in the tip of endothelial sprouts. DLL4 activates Notch in adjacent cells, which suppresses the expression of VEGF receptors and thereby restrains endothelial sprouting and proliferation. Here we show, by using inducible loss-of-function genetics in combination with inhibitors in vivo, that DLL4 protein expression in retinal tip cells is only weakly modulated by VEGFR2 signalling. Surprisingly, Notch inhibition also had no significant impact on VEGFR2 expression and induced deregulated endothelial sprouting and proliferation even in the absence of VEGFR2, which is the most important VEGF-A receptor and is considered to be indispensable for these processes. By contrast, VEGFR3, the main receptor for VEGF-C, was strongly modulated by Notch. VEGFR3 kinase-activity inhibitors but not ligand-blocking antibodies suppressed the sprouting of endothelial cells that had low Notch signalling activity. Our results establish that VEGFR2 and VEGFR3 are regulated in a highly differential manner by Notch. We propose that successful anti-angiogenic targeting of these receptors and their ligands will strongly depend on the status of endothelial Notch signalling.     

血糖控制良好的2型糖尿病患者血清VEGF—A及其受体VEGFR1和VEGFR2含量检测

研究目的：探讨血糖控制良好的2型糖尿病患者血管内皮生长因子-A（VEGF—A）及其受体VEGFR1和VEGFR2含量及其临床意义。研究方法：本文以31例血糖得到良好控制且没有明显大血管或微血管病变的2型糖尿病患者作为研究对象（实验组）,30位健康志愿者为对照组,同期检测患者及健康志愿者的空腹血糖、血脂、糖化血红蛋白水平,及血清VEGF—A、VEGFR1和VEGFR2含量,并加以比较和统计学分析。重要结论：研究结果表明,血糖控制良好的2型糖尿病患者血清中的VEGF-A及其受体VEGFR1和VEGFR2的含量和健康志愿者基本一致,两者无统计学意义,这可能显示血糖水平的合理控制能延缓血管并发症的产生。同时,2型糖尿病患者的血清VEGFR2含量和高密度脂蛋白胆固醇水平之间存在负相关,而血清VEGF-A、VEGFR2含量和甘油三脂水平之间存在正相关,这也表明糖尿病患者的血脂紊乱可能参与了血管生成的调节。     

COX-2/DHODH双重抑制剂存在可行性的初步对接虚拟筛选研究

首次开展了探索环氧合酶-2(COX-2)和二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)双重抑制剂存在的可行性研究工作。通过自建COX-2抑制剂数据库,采用虚拟筛选方法,以DHODH的晶体结构为靶标,对建的COX-2抑制剂数据库进行对接虚拟筛选,筛选出多个对DHODH可能有抑制作用并且具有COX-抑制活性的分子。研究表明,现有数据库中的25000系列、7000系列、26000系列以及33000系列的抑制剂最有可能成为DHODH和COX-2的双抑制剂,特别是其中的2500、7004和7006这三个抑制剂,具有进一步实验研究的价值。     

氧冷等离子体处理对饰面中密度纤维板甲醛释放量的影响

采用氧冷等离子体处理中密度纤维板,贴面后测定其不同氧冷等离子体处理条件下的甲醛释放量,并探讨氧冷等离子体处理降低饰面中密度纤维板甲醛释放量的机制。结果表明:经氧冷等离子体处理后,饰面中密度纤维板甲醛释放量显著下降,下降率最大达33.14%。氧冷等离子体处理降低饰面中密度纤维板甲醛释放量的机制主要有:饰面中密度纤维板经氧冷等离子体处理后,表面结合强度增大,增强了饰面材料对基材的封闭作用,减少了基材中甲醛对外释放的通道;氧冷等离子体改性过程中的抽真空工艺会使基材中部分游离甲醛被吸出,从而使贴面后的产品甲醛释放量有所下降;氧冷等离子体处理时产生的高能粒子及活性基团对甲醛具有分解作用。     

抑制CO2/H2S腐蚀的气液双相新型缓蚀剂的制备及评价

通过合成咪唑啉、噻唑类衍生物,将其与低分子量的有机胺及表面活性剂进行复配得到复配缓蚀剂.用静态挂片失重法研究它们的缓蚀效率.结果表明该复配物对抑制CO2/?H2S的气液两相的腐蚀有良好的效果.并通过极化曲线等手段研究了该缓蚀剂的缓蚀机理.     

N-(2-羟乙基)哌嗪溶液吸收/解吸SO_2的性能研究

文章通过亚硫酸钠溶液研究SO32-浓度和添加不同阴离子对溶液中S(Ⅳ)氧化率的影响。通过静态法和加热法分别研究N-(2-羟乙基)哌嗪溶液吸收/解吸SO2的性能,并推测了N-(2-羟乙基)哌嗪溶液吸收/解吸SO2的机理。结果表明,SO32-浓度在0.08~1.0 mol/L范围内,随着SO32-浓度的增大,S(Ⅳ)氧化率明显降低,当SO32-浓度高于1.0 mol/L,S(Ⅳ)的氧化率降低程度减小;Cl-、SO42-、PO43-和SO32-离子均能够降低S(Ⅳ)的氧化率,且差别不大。选用50%的N-(2-羟乙基)哌嗪溶液吸收SO2,溶液中SO32-浓度高,可有效地抑制溶液中S(Ⅳ)的氧化,解吸率达80.5%,且实验结果与所推测的N-(2-羟乙基)哌嗪溶液吸收/解吸SO2机理相一致。     

新型1,5-二芳基咪唑类制剂的分子对接研究

采用PM5半经验量子化学方法对29个新型1,5-二芳基咪唑类选择性环氧合酶(COX-2)抑制剂的结构进行了全优化,将这些优化结构与COX-2的活性位点进行了分子对接。对接研究表明：活性1,5－二芳基咪唑类COX-2抑制剂具有类似塞来昔布等三环类环氧合酶-2选择性抑制剂的立体结构,对接自由能与抑制剂活性有较好的相关性。     

Novel anti-inflammatory peptides from the region of highest similarity between uteroglobin and lipocortin I

Significant future developments in the effective treatment of inflammatory diseases may arise from non-toxic dual inhibitors of both cyclooxygenase and lipoxygenase pathways in the arachidonate cascade. Inhibition of phospholipase A2(PLA2)(EC3.1.1.4), may provide such a dual action and recent research has concentrated on the role of PLA2-inhibitory proteins as possible anti-inflammatory agents. Blastokinin or uteroglobin is a steroid-induced rabbit secretory protein with PLA2-inhibitory activity. Its biochemical and biological properties have been extensively studied and its crystallographic structure has been resolved at 1.34 A (refs 15, 16). Lipocortins are a family of related proteins, which, it has been suggested, mediate the anti-inflammatory effects of glucocorticoids (for a review, see ref. 23). Some proteins of this group have been purified and the complementary DNA sequences of two human lipocortins are known. Lipocortins inhibit PLA2 in vitro, although their mechanism of action is still unclear. Recombinant lipocortin I inhibits eicosanoid synthesis in isolated perfused lungs from the guinea pig. Here, we report that synthetic oligopeptides corresponding to a region of high amino-acid sequence similarity between uteroglobin and lipocortin I have potent PLA2 inhibitory activity in vitro and striking anti-inflammatory effects in vivo.