人类独特表型遗传基础的研究进展

大约500万年前人类(Homo sapiens)和黑猩猩(Pan troglodytes)分歧之后,人类在进化过程中逐渐形成了很多独特的表型.什么样的遗传变异造就了如此独特的人类呢?近10年来,通过比较人类和其他非人灵长类的基因组序列,研究者已经发现了许多基因组区域在人类中受到自然选择而发生了人类特异的遗传改变,包括基因编码区的改变、基因表达调控的改变、基因的丢失和基因的重复等.这些不同水平的遗传改变在进化过程中通过自然选择的作用在人群中固定下来,对人类独特表型的产生有着重要贡献.本文将从这4个遗传层面介绍人类特异表型与遗传变异的关系.另外,文中也介绍了利用基因编辑技术建立人源化的诱导多能干细胞及转基因动物模型研究人类特异突变和表型的关系,以及新的测序方法在筛选群体中天然突变个体中的应用.     

什么是性倾向的生物学根源?

关于性倾向生物学根源的研究进展,本文从4方面加以评述:内源性生物学根源、外源成因作用的生物学基础、理论和分歧以及研究建议.在决定性分化和性腺分化的基因网络和性翻转研究中发现,内源性发育障碍和性翻转的发生概率不足以解释当代社会性少数群体发生率的1‰.当代社会性少数群体主要成因是外源的环境和社会因素,通过表观遗传机制、脑内奖励/强化系统、人格特质或素质以及神经信号和遗传信号间交流的分子生物学基础而发生作用,构成其间接的生物学根源.在此基础上,建议今后加强研究4项课题.文中对人类繁衍的基础是否必须是异性性倾向驱动,性别决定的Y染色体及其进化前景是否乐观,成人个体是否会自发地发生性翻转,性倾向在人群中的分布模式等问题,加以评论并给出了作者的看法.     

人类群体环境适应的古DNA研究进展

人类(Homo sapiens)起源、迁徙和进化对现代人类遗传多样性具有重要的塑造作用,一直是多学科研究热点.分子遗传学通过现有人群的遗传数据和表型特征来推导、演绎历史事件,提出了"走出非洲完全替换"人类起源模型.在走出非洲迁居世界各地的过程中,不同环境对人类表型和遗传多样性具有重要的选择作用,如人群肤色、身高等外形特征以及乳糖耐受、淀粉代谢、免疫应答和低氧适应等生理特征的表型和遗传多态性演化过程.近年来兴起的人类古DNA研究,通过采集对应事件前、中、后不同时期的古DNA样本,进行全基因组测序,同时系统比较古DNA和现今人群遗传多态性,补充和完善了经典分子遗传学研究结果,可以更全面地分析人类演化历史.基于古基因组研究,学者提出了人类起源的"走出非洲基因渗透"模型,并对上述重要人类表型和遗传多态性的演化史提出了新的证据和观点.本文将对现有人类环境适应的古DNA研究进展进行综述,并据此对自然选择如何塑造人类遗传和表型多态性展开新的讨论,为今后同类研究提供线索.     

来自长穗偃麦草的抗小麦条锈病基因的定位

对一套小麦_长穗偃麦草二体代换系进行了条锈病抗性鉴定、抗性遗传和生化分析 .结果表明 ,长穗偃麦草携带有新的抗小麦条锈病基因 ,位于 3E染色体上 ,在小麦背景中呈显性遗传 ,暂定名为YrE .长穗偃麦草编码的酯酶_5结构基因位于 3E染色体上 ,暂命名为Est_E5 .F2 群体分析发现Est_E5与抗病基因YrE呈共分离 ,表明Est_E5是检测 3E染色体及其携带的抗条锈病基因较理想的生化标记位点 .单体代换系 3A/3E和 3D/3E中 3E染色体通过自交的传递率显著高于 3B/3E中 3E通过自交的传递率 ,可能与E基因组和小麦A ,B ,D基因组的遗传分化程度有关 .     

人类群体中的达尔文正选择

概述了现代人群中存在的大量受达尔文正选择作用的基因, 如大脑发育相关基因、免疫基因、生殖相关基因及感觉受体基因等. 这些基因的进化特性将会为人类进化、各种疾病机理等研究提供重要线索. 随着群体遗传学数据以及比较基因组数据的增多, 越来越多的证据表明, 达尔文正选择作用在人类起源和进化上起着不可或缺的作用. 本文还介绍了检测正选择作用的常用方法, 分析了所面临各种干扰因素, 并对进一步的研究作了展望.     

序列比较分析揭示水稻Pms1区段基因组的快速进化

以前的研究将水稻光敏核不育位点Pms1定位在第7染色体上.本研究对来源于定位亲本(明恢63和农垦58)的两个BAC克隆进行比较测序,以鉴定Pms1的候选基因;并通过对两个克隆的注释和比较得到5个候选基因,以进行进一步的功能检验.将这两个亲本的基因组序列与公共数据库里的日本晴和93-11比较分析,结果显示,该区段4个亲本在序列组成上存在巨大差异,这种差异主要归咎于活性反转座成分造成的基因组新近增长和变异;亚种内和亚种间以Indel或者SNP的形式存在高度的多态性.利用反转座成分的两个长末端重复进行分析发现,它们的替换速率比已有的报道要高得多.该结果证明,在自然和人工选择的共同作用下,Pms1区段正处于快速的基因组进化过程中.     

藏族人群15号染色体中心粒区域基因的高精度连锁不平衡和单体型图谱及其与汉族人群的比较

遗传多态性及其对基因功能的影响是目前基因组学研究的热点之一. 随着国际单体型图计 划(International HapMap Project)数据的公布和超高通量基因型鉴定平台的出现, 利用全基因组关联 分析法(genome-wide association approach)进行复杂性状/疾病的遗传变异的研究将很快成为现实. 尽 管这一方法的检测效能已得到广泛认同, 但是这一研究对揭示群体遗传差异程度的要求及怎样才能 最好的运用这些信息去进行研究仍为争论的热点. 为了探讨这个问题, 在50例藏族志愿者中对15号染色体中心粒区域的7个基因进行了测序, 鉴定了该区域中的单核苷酸多态性(SNP)、SNP频率、标签SNP(tagSNP)、连锁不平衡(LD)结构和单体型组成, 并将以上数据和汉族人群进行了比较. 同时还对藏汉两个群体的遗传差异进行了量化分析. 结果显示, 藏汉两个群体间这一区域在总体上无显著的遗传差异, 但某些等位基因频率存在显著的不同, 而等位基因频率是构建单体型和选择标签SNP的决定因素之一. 在总体上, 和汉族相比这一区域藏族人群连锁不平衡区域较长而遗传差异较小. 本研究结果为藏汉两群体间具有很近的亲缘关系提供了遗传学上的证据, 并支持所有群体从根本上是同等的观点, 同时也提示在复杂性状/疾病的研究中需要考虑群体间的差异, 特别是等位基因频率的差别. 本研究所获数据不仅有助于对藏族该区域基因组结构的理解, 而且还对以藏族同胞为研究对象的在这一基因组节段及其所含基因所进行的研究提供了有用的工具.     

水稻阶段性返白突变体的鉴定和候选基因分析

从粳稻品种中花11 的后代中发现了一个叶色突变体sgra, 该突变体幼苗期叶色正常, 而6~8 叶期以后新生叶白化, 随后白化叶转绿. 突变体的遗传分析表明, 该突变体表型受1 对隐性核基因控制. 利用籼粳杂交F2群体对突变位点进行了基因定位, 将其定位于水稻第11 染色体的2 个标记ID343-11 和PSM415 之间, 遗传距离分别为0.9 和1.0 cM. 随后, 利用已公布的水稻序列和SSR标记, 在两标记间发展了9 对新的标记, 进一步将SGRA基因定位在IDM-2 和RM26739 之间, 物理距离约为17.6 kb. 对野生型和突变体候选区段基因组DNA 测序分析表明, 候选基因编码一个ABC 转运蛋白.     

序列比较分析揭示水稻Pms1区段的基因组快速进化

前人研究将水稻光敏核不育位点Pms1定位在第七染色体上. 本研究对来源于定位亲本(明恢63和农垦58)的两个BAC克隆进行比较测序来鉴定Pms1的候选基因, 通过对两个克隆的注释和比较分析我们得到五个候选基因以进行进一步的功能检验. 我们还将这两个亲本的基因组序列与公共数据库里的日本晴和93-11的进行了比较分析. 分析表明, 该区段四个亲本在序列组成上存在巨大差异, 这种差异主要归咎于活性反转座成分造成的基因组新近增长和变异; 亚种内和亚种间以Indel或者SNP的形式存在高度的多态性. 利用反转座成分的两个长末端重复进行分析发现它们的替换速率比已有文献报道要高得多. 该结果证明在自然和人工选择的共同作用下, Pms1区段正处于快速的基因组进化过程中.     

人类基因组研究：人类认识自身的跨世纪工程

人类基因组计划(HGP)是当今医学和生物学领域的一项巨大工程。通过遗传连锁图谱分析、物理图谱分析和大规模DNA测序来完成人基因组3×10~9碱基对全部核苷酸的顺序分析,从而为进一步的基因识别奠定基础。其最终目的是要研究人类基因组约10万个相关基因及其结构、生物学功能,这将为阐明人类单基因遗传病和多因素的多基因疾病的发病机制和防治方法提供重要的依据,并对全球生命科学的发展起巨大的推动作用。     

全反式维甲酸对SH-SY5Y细胞全基因组启动子区组蛋白H3乙酰化修饰的影响

为研究全反式维甲酸(all-trans retinoic acid, ATRA, 简称RA)诱导人类神经细胞分化的表观遗传调控机制, 应用染色质免疫沉淀与启动子芯片联合技术(ChIP-on-chip), 对RA诱导24 h后神经母细胞瘤SH-SY5Y细胞中两万余个基因启动子区的组蛋白H3乙酰化修饰状态进行了高通量检测和分析. 首先分别制备RA处理组和对照组的标记探针, 然后将人类基因组启动子芯片与探针进行杂交, 获得RA诱导SH-SY5Y细胞分化早期全基因组启动子区H3组蛋白乙酰化的数据. 结果分析显示, RA处理导致597个基因启动子的乙酰化程度显著升高、647个基因降低. 本研究结果显示上述技术的高效与可行, 并为深入研究RA诱导分化相关基因的表观遗传调控机制奠定了基础.     

识别汉族遗传结构和控制复杂疾病关联研究群体分层的遗传标记建立

正[本刊讯]中国科学院一马普学会计算生物学伙伴研究所徐书华研究员与上海交通大学师咏勇教授、复旦大学金力教授合作,建立了识别汉族遗传结构和控制复杂疾病关联研究中群体分层的遗传标记,研究成果于2013年5月29日在线发表于European Journal of Human Genetics。该研究针对复杂疾病关联研究中由于群体遗传结构(或群体分层)导致的假阳性结果问题,建立了一套识别汉族内部遗传结构和控制复杂疾病关联分析中群体分层的遗传标记。该标记尤其适用于"后全基因组关联研究(post-GWAS)"时代的基于候选基因策略的关联研究。关联分析是研究复杂疾病遗传影响因素并建立"表型-基因型"联系的     

生物信息学研究揭示乳腺癌组织分化中可能的microRNA调控通路

microRNA (miRNA)被广泛报道能参与乳腺癌的病理发生发展过程. 但是, 在这些病理过程中, miRNA通过哪些信号通路来参与这些过程还不甚清楚. 例如, 在乳腺癌的组织学分级分化过程中, 人们对于miRNA如何与其靶标基因相互作用来调控乳腺癌的分化还知之甚少. 本研究通过计算的方法研究miRNA在乳腺癌组织学分级分化过程中的作用. 通过寻找miRNA靶标基因集合在基因芯片数据中乳腺癌Ⅰ级和Ⅲ级间显著差异表达, 鉴定了15个候选miRNAs, 其中9个关键的miRNAs通过调控差异表达的靶基因来参与6个重要的信号转导通路. 在这些通路中, TGF-β信号通路中一个主要的抑制分子SMAD7蛋白被预测为上面几个关键miRNAs的靶标基因. SMAD7既能被miRNA直接调控又能被miRNA调控的信号通路调控, 进而影响TGF-β信号通路在乳腺癌组织分化中的作用. 因此, 我们推测TGF-β信号通路作为一个核心通路在miRNA调控乳腺癌的组织分化过程中起重要作用. 预测靶标基因在乳腺癌Ⅰ级和Ⅲ级的分类性能在另外3个独立的乳腺癌数据集上得到进一步验证. 3个预测差异表达的关键miRNAs也通过实时荧光定量PCR在10个不同组织分级的乳腺癌病人样本中得到验证.     

起航三维基因组学研究

人类基因组测序完成已有十多年.但是,基因组信息如何指导基因在特定空间和时间表达的机理仍有待阐明."结构决定功能"是认识自然规律中的一个共识.在生物学中,这一共识不仅适用于RNA、蛋白质等小规模的有机分子,同样也应该适用于全基因组这样的DNA大分子.最近的研究表明,基因组的三维空间结构对基因组的表达、调控等功能有重要的影响.因此,研究全基因组的三维空间结构和功能成为基因组学一个新发展趋势.基因组三维空间结构与功能的研究简称三维基因组学,是指在考虑基因组序列、基因结构及其调控元件的同时,对基因组序列在细胞核内的三维空间结构,及其对基因转录、复制、修复和调控等生物过程中功能的研究.随着大规模基因组测序技术的发展,我们已经拥有研究三维基因组的相关技术如ChIA-PET和Hi-C.初步的ChIA-PET和Hi-C数据分析展示了基因组三维空间结构对基因组功能的意义,为进一步研究基因组三维空间结构和功能提供了基础.本文总结了三维基因组学研究的发展,概括了三维基因组学研究中的问题和目前的进展,并讨论了可能的应用前景.登高更见远,期待三维基因组学研究将深化对生命现象和规律的认识,为基础生物学发展带来新契机、为更进一步推动生物医学及农业应用打下坚实的基础.     

中国常见肿瘤的全基因组关联研究进展

肿瘤的遗传学病因复杂,全面系统地了解遗传变异在肿瘤发生中的作用是一项艰巨任务。全基因组关联研究(genome-wide association study,GWAS)在全基因组水平探讨常见单核苷酸多态性与疾病或其他表型的关联,为了解复杂性疾病的发病机制提供新策略。针对不同肿瘤的GWAS,验证了一些基于候选策略所发现的肿瘤相关变异,发现了一系列新的肿瘤易感基因或染色体区域。主要介绍在中国人群中开展的肿瘤GWAS所取得的一些成果,并在此基础上阐述GWAS为中国常见恶性肿瘤遗传病因学研究带来的机遇与挑战。     

X染色体显示男女大不同

科学家们已经破解了300多种与人类疾病有关的女性X染色体的基因密码,它可能有助于解释为什么男女差别如此之大。X染色体拥有1100个基因,占人类基因组的大约5%。它还包含了可能有助于血友病、失明、孤独症、肥胖和白血病等疾病诊断的信息。由多国科学家组成的一个研究小组发现,女性远比人们过去所认为的要“多变”,而且女性的基因比男性更复杂。此项研究是由英国韦尔科姆基金会桑格研究所领导的。该研究所的马克·罗斯博士说:“从它的遗传模式、独一无二的生理特性以及与人类疾病的联系来看,X染色体绝对是人类基因组中最不同寻常的。”发表…     

OsCENH3-GFP融合转基因水稻的获得及其遗传应用

通过农杆菌介导的方法, 将水稻组蛋白H3与绿色荧光蛋白嵌合基因(OsCENH3-GFP)导入水稻品种中籼3037中, 经PCR及Southern blot检测, 证明该嵌合基因确已整合到水稻的基因组中. 该转基因植株发育正常, 有丝分裂及减数分裂行为均正常. 对T0及T1代转基因水稻植株有丝分裂和减数分裂过程中GFP与水稻CENH3表达关系的研究结果表明, CENH3的表达部位与GFP的表达部位完全重叠, 说明GFP与水稻CENH3已构成融合蛋白, 并且定位于染色体的着丝粒部位. 为探索该转基因植株在水稻遗传及分子生物学研究中的作用, 利用花粉母细胞减数分裂偶线期染色体, 借助水稻着丝粒串联重复序列CentO的FISH, 发现GFP信号与CentO信号完全重叠, 证明CentO序列确实为水稻不同染色体功能性着丝粒的主要成分. 利用该转基因植株, 分别制作根尖细胞有丝分裂染色体和花粉母细胞减数分裂染色体制片, 与anti-α-tublin抗体和anti-PAIR2抗体进行荧光免疫染色反应, 表明该转基因植株携带GFP标记的着丝粒, 可以与其他分子生物学手段相结合, 并能在活体细胞及组织内十分方便地显示每一染色体功能性着丝粒位置, 为深入研究着丝粒的功能提供了宝贵的遗传材料.     

自身免疫性疾病与人类白细胞抗原的关联性

自身免疫性疾病(autoimmune disease,AID)是由人体的免疫功能发生紊乱,自我识别功能遭受了破坏而引起的.全世界患者达数亿之众.人类白细胞抗原系统(HLA)是人类基因组中最复杂、最具多态性的遗传体系,其主要功能是参与自我识别,调节免疫反应和对异体移植的排斥作用.几乎所有的自身免疫性疾病都与人类白细胞抗原系统特定基因座(locus)存在着不同程度的关联.深入研究自身免疫性疾病与人类白细胞抗原系统基因的关联性,必将为自身免疫性疾病的有效预防和基因治疗提供重要的理论依据．     

微小细胞介导转移5号染色体对人胃癌、结肠癌细胞表型的影响

染色体缺失或染色体结构异常是人类肿瘤细胞的重要生物学特征之一.目前的研究结果提示,在这些丢失的染色体或染色体片段中可能含有调节控制细胞生长、分化的重要基因,即肿瘤抑制基因.已有研究工作证明,当某一肿瘤细胞有特异性染色体缺失或异常时,导入一条新的染色体可以逆转某些肿瘤细胞的恶性表型,如将人正常11号染色体导入宫颈     

大鼠大脑皮质发育过程中FLnI-L1表达谱分析

基因组中存在大量重复序列,这些重复序列究竟具有何种生物学功能以及通过何种方式发挥功能目前仍然是一个未解之谜.许多重复序列来源于转座元件在基因组中的整合,long interspersed elements(LINE-1,L1)逆转座子是哺乳动物基因组中非常重要的一类转座元件,由其来源的DNA序列占基因组的17%,并且L1可能通过多种方式影响基因组.虽然目前基因组中仍然有少数L1保留转座能力,大部分L1由于积累了大量的突变而失去了转座能力.正常组织中L1究竟呈现怎样的表达状况,是否发挥不依赖转座作用的功能,目前尚缺乏最基本的了解.通过采用高通量测序方法,我们在转录组水平研究了大鼠不同发育期大脑皮质中一类不具备转座活性的全长非完整L1(FLn I-L1)的表达模式,分析了FLnI-L1的表达与邻近基因的关系.同时,通过全基因组水平分析与FLn I-L1表达趋势一致的基因,我们推测FLnI-L1可能参与调控与神经发育有关的信号通路.本研究揭示了大鼠大脑皮质发育过程中FLn I-L1的表达模式,为进一步研究L1的生物学功能奠定了基础.