川陈皮素潜在药效靶标预测及多维药理作用分析

目的预测中药活性成分川陈皮素的潜在靶标并进行分子对接验证,探讨其多维药理作用。方法运用反向分子对接服务器PharmMapper将川陈皮素与2241个人类蛋白靶标分别对接,选取Normalized Fit Score打分值前15的靶蛋白,采用Systemsdock Web Site平台对具有疾病治疗价值的主要靶蛋白进行正向分子对接验证。结果川陈皮素与成纤维细胞激活蛋白(Seprase)、网织红细胞-4受体(Reticulon-4 recoptor)、组织蛋白酶L2(CathepsinL2)3个靶蛋白结合较好,对接分数分别为5.215、5.227、6.090。靶蛋白药效团模型与川陈皮素分子特征一致,分子对接显示川陈皮素与靶蛋白核心氨基酸有相互作用。结论川陈皮素与Seprase、Reticulon-4 recoptor、CathepsinL23个重要靶蛋白结合强度较好,具有抗癌、抗氧化、抗炎、抗血栓形成等药理作用。     

分子对接技术筛选沉香中抗新型冠状病毒活性成分

从沉香中筛选潜在的抗新型冠状病毒活性成分,指导以沉香小分子作为SARS-CoV-2潜在阻断剂和抑制剂药物的研发.根据沉香已知的化学成分,采用分子对接的方法,以血管紧张素转化酶-2(ACE2)、SARS-CoV-2的3CL水解酶(3CLpro)为靶标,通过结合打分值以及与靶蛋白受体的相互作用模式,获得沉香中具有潜在抗SA...     

痛泻要方潜在活性成分的分子靶向对接虚拟筛选研究

肠易激综合征(IBS)新型药物靶标,应用分子靶向对接技术从痛泻要方化学成分中虚拟筛选具有活性潜力的天然小分子.创建了包含239种化合物的痛泻要方活性成分数据库,以色氨酸羟化酶1(TPH1),5-羟色胺跨膜转运蛋白(SERT),促肾上腺皮质激素释放因子受体1(CRFR1)和瞬时受体电位香草酸受体1(TRPV1)为对象,采用配体库构建、受体蛋白准备、对接位点研究、对接参数设定、分子对接批量打分、结合模式分析、相互作用分析、药效团分析的虚拟筛选流程.结果显示,123种天然成分显示了良好的配体-受体结合作用潜力,呈现"单靶点,多配体"的特征; Paeoniflorin、Deltoin、Naringin和β-Vatirenene等天然成分具有"单配体,多靶点"的潜力. 4-O-methyl-paeoniflorin、iso-Paeoniflorin和Gallotannin; iso-Benzoylpaeoniflorin、iso-Paeoniflorin和Benzoylpaeoniflorin; Paeoniflorin、Albiflorin R1和Albiflorin; Deltoin、Galloylpaeoniflorin、Galloylpaeoniflorine和Benzoylpaeoniflorin等13个化合物为最具潜力天然成分.药效团模型分析揭示,TPH1配体包含了2个氢键受体和3个氢键给体,SERT配体包含4个氢键受体、2个氢键给体和1个疏水中心; CRFR1配体包含1个氢键受体、2个氢键给体和1个疏水中心,TRPV1配体包含3个氢键受体和1个疏水中心.本研究为IBS治疗药物开发提供了候选化合物,并从分子水平上阐明痛泻要方作用机制提供了参考.     

基于网络药理学和分子对接法研究芫花抗炎作用机制

通过网络药理学和分子对接的方法,对芫花中主要抗炎活性成分及其潜在抗炎作用机制进行探讨。首先,基于中药系统药理学技术平台(Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology,TCMSP)建立小分子数据库,然后,借助Swiss Target Prediction在线进行反向靶标预测,再通过KEGG通路富集筛选抗炎通路,采用计算机辅助药物设计(CADD)中的分子对接技术将关键小分子与PI3K-Akt通路中的靶标蛋白进行分子对接,并且通过Cytoscape3.7. 2构建化学成分-靶标网络模型。结果表明,通过数据库共检索出芫花中化学成分57个,初步筛选得到关键化学成分14个,共筛选出95个靶标蛋白,PI3K-Akt通路包括14个潜在靶标。分子对接发现芫花素、木犀草素、槲皮素等为芫花发挥抗炎作用的关键化学成分,EGFR、SYK和KDR为抗炎关键靶标蛋白。通过以上研究初步筛选了芫花抗炎的关键靶点及活性成分,为其抗炎作用机制研究提供了理论依据。     

大肠杆菌MurD抑制剂的分子对接与3D-QSAR研究

UDP-N-乙酰胞壁酰-L-丙氨酸-D-谷氨酸连接酶(MurD)在细胞质中催化D-谷氨酸(D-Glu)和UDP-N-乙酰胞壁酰-L-丙氨酸(UDP-MurNAc-L-Ala)之间的酰胺键形成UDP-N-乙酰胞壁酰-L-丙氨酸-D-谷氨酸(UDP-MurNAc-L-Ala-DGlu).由于MurD对D型氨基酸表现出非常高的特异性,使得它被认为是发现选择性抗菌剂的新靶标之一.通过利用从相关文献中获取的31个大肠杆菌MurD抑制剂建立3D-QSAR预测模型.以分子对接获得的打分较高的活性构象为模版,对选择的分子进行叠合,从中随机选择26个化合物作为训练集建立比较分子场分析(CoMFA)模型,该模型的去一交叉验证(LOO)相关系数q~2=0.515(CoMFA).剩余的5个化合物组成测试集以验证模型的预测性能,相应的相关系数R2press=0.701 8(CoMFA).结果表明建立的CoMFA模型具有较好的预测能力,研究结果将为今后的MurD抑制剂设计和开发提供参考信息.     

苍术酮潜在靶点预测及正向分子对接验证

目的基于网络药理学技术预测苍术酮潜在靶标及可能药理作用。方法利用PharmMapper服务器的反向药效团匹配,将苍术酮与2241个人类蛋白靶标进行匹配,根据Normalized Fit Score的打分由高到低排序,重点分析前10个靶蛋白,再采用Systemsdock Web Site平台对具有疾病治疗价值的主要靶蛋白进行正向分子对接验证。结果发现苍术酮与二肽基肽酶Ⅳ、维甲酸β受体以及细胞维甲酸结合蛋白2结合较好,Dock score打分分别为7.105、6.948、6.842。结论反向药效团匹配和正向分子对接预测到的苍术酮主要潜在靶点有二肽基肽酶Ⅳ、维甲酸β受体、细胞维甲酸结合蛋白2,具有抗糖尿病、抗癌等药理作用。     

咪唑类ALK5抑制剂活性的神经网络研究

为建立咪唑类ALK5抑制剂活性的QSAR预测模型,分析了61个咪唑类ALK5抑制剂的分子结构与活性的关系;计算了这些抑制剂分子的分子形状指数、电性拓扑状态指数和电性距离矢量;优化筛选了分子形状指数的K_1和K_3,电性拓扑状态指数的E_(19)、E_(21)和E_(24),电性距离矢量的M_(26)、M_(30)和M_(56),共8个参数.将这8个参数作为人工神经网络的输入神经元变量,活性pIC_(50)作为输出神经元变量,采用8∶4∶1的神经网络结构,获得了令人较为满意的神经网络预测模型,模型的总相关系数r为0.956.pIC_(50)的预测值与实验值较为吻合,平均相对误差仅为0.85%.结果表明,本法建构的神经网络模型具有较强的稳健性和良好的预测能力.研究结果可为合成高活性的抗癌新药提供理论指导.     

一类鬼臼毒素衍生物抗癌(KB细胞)活性的三维定量构效关系

采用比较分子场分析(CoMFA)和比较分子相似因子分析(CoMSIA)方法,对99个鬼臼毒素衍生物的抗癌活性系统地作了三维定量构效关系研究,均得到了较为理想的模型.coMFA所得模型的交叉验证系数q2=0.644,非交叉验证相关系数r2=0.930,标准偏差S=0.134,F=161.325,立体场与静电场贡献分别为64.6%和35.4%.CoMSIA所得模型的q2=0.764,r2=0.964,S=0.096,F=324.112,立体场、静电场、疏水场、氢键给体场、氖键受体场贡献分别为9.5%,22.0%,21.9%,23.9%和22.7%.两模型的等值面图为改造此类化合物的结构、提高药物活性提供了理论依据和研究方向.     

6-氮杂甾醇类Ⅱ型5-α还原酶抑制剂的三维定量构效关系研究和虚拟筛选

采用Topomer CoMFA对37个6-氮杂甾醇类抑制剂进行三维定量构效关系分析,新建模型的交互验证和拟合相关系数为q2=0.774,r2=0.965,结果表明模型具有良好的可信度和预测能力.将基于配体的Topomer search虚拟筛选、基于受体的分子对接虚拟筛选和基于3D-QSAR模型的分子活性预测等方法运用到新抑制剂的分级筛选,最终获得4个高活性的新抑制剂分子.新抑制剂的Surflex-dock结果显示6-氮杂甾醇类抑制剂与5AR-Ⅱ靶点的作用模式主要是氢键作用.MTT法生物学活性测试结果显示新抑制剂能显著抑制BPH-1细胞增殖,且抑制程度呈浓度依赖性.通过分子对接机理解释和细胞学实验的抑制前列腺增生活性测试,这两种研究方式相互验证,证明此虚拟筛选方法能够为治疗良性前列腺增生的新药设计提供有效候选化合物.     

新型Atorvastatin类HMGR抑制剂的3D-QSAR和分子对接

羟甲基戊二酰辅酶A还原酶(HMGR)是内源性胆固醇合成的重要催化限速酶,通过抑制HMGR的活性可以降低内源性胆固醇的合成.HMGR抑制剂(他汀类)是治疗心血管疾病的最佳药物之一.运用计算机辅助药物设计(CADD)方法,综合三维定量构效关系(3D-QSAR)和分子对接分析研究已合成的HMGR抑制剂的结构与抑制活性之间的关系.根据最优3D-QSAR模型,再结合分子对接分析,设计出新型活性高的HMGR抑制剂分子.     

基于木脂素的新型抗HBV药物的设计与虚拟筛选

为研发具有潜在生物活性、靶点专一的新型抗HBV感染药物,以木脂素类似物为先导化合物,设计了一系列化合物。通过MOE软件导入搜索化合物构象,转换成3D结构,构建化合物数据库。通过MOE软件进行虚拟筛选,以人白细胞抗原蛋白HLA-A*1101(PDB ID:2HN7)为药物靶标,应用分子孔洞技术获取受体活性位点。对接结合能越低表明对接结果越好。经分子对接筛选出13个结合能较低、与受体蛋白作用较好的化合物,为研发抗HBV感染药物提供新的候选化合物。     

(E)-4-取代酰氧基-3-甲氧基苯乙烯侧链类衍生物的比较分子力场(CoMFA)研究

 利用比较分子力场方法,建立5-脂氧合酶/环氧合酶抑制剂的三维定量构效关系,为设计新的更有效的酶抑制剂提供理论依据.在CoMFA分析中,交叉验证回归系数R²_CV、非交叉验证回归系数r²和标准偏差(SEE)分别为0.639,0.744,0.148.说明系列化合物分子周围立体场和静电场的分布与抗炎活性间有良好的相关性.利用该模型对自行合成的24个化合物进行活性预测,结果与实测值相符.所得模型支持了假设的抑制剂作用机理和作用模型.所得CoMFA模型具有一定的预测能力,可用来指导设计新的5-脂氧合酶/环氧合酶抑制剂.     

三芳基吡啶酮类新型冠状病毒3CL蛋白酶抑制剂构效关系研究及分子设计

3CL蛋白酶在冠状病毒复制过程中起着极为关键的作用,是重要的药物靶标.采用分子对接的方法产生了38个三芳基吡啶酮类化合物的活性构象.并以此为基础,应用比较分子力场分析(CoMFA)方法对其三维定量构效关系进行了研究：以30个化合物构成的训练集所建立的CoMFA模型,其交叉验证系数q~2为0.810,非交叉验证相关系数r~2为0.981,标准偏差SEE为0.099.对由8个化合物构成的测试集进行了预测,其预测相关系数r~2_pred为0.855,表明所建模型具有良好的拟合能力及预测能力.基于CoMFA等势面图,探讨了此类化合物立体场与静电场的有利结构特征,并以此为理论指导设计了一组具有良好预测活性的三芳基吡啶酮类3CL蛋白酶抑制剂,为此类化合物的进一步优化提供了理论指导.     

基于网络药理学挖掘连翘治疗胆汁淤积的机制

本文首先利用中药系统药理学数据库分析平台TCMSP构建连翘成分-疾病靶点网络及靶蛋白互作网络,采用R语言包进行生物功能（GO）和通路（KEGG）富集分析,再根据网络药理学结果,结合文献资料,采用SYBYL 2.1.1进行分子对接,分析连翘活性成分与胆汁酸调节通路关键靶点的相互作用。网络药理学筛选得到活性成分17个,核心靶点8个,主要涉及胆汁酸代谢转运、核受体反馈调控、胆红素转化、炎症氧化损伤的细胞应答等,分子对接显示这些连翘活性成分与核受体有较好结合,木脂素类可能是连翘抗胆汁淤积的主要活性成分群。连翘显示出通过多成分、多靶点、多途径方式作用于胆汁淤积关键靶标的潜力,通过核受体调控胆汁酸代谢、抗炎抗氧化损伤等可能是其抗胆汁淤积的主要机制,这为连翘治疗肝胆疾病的研究和开发提供了依据和参考。     

当归治疗乳腺癌网络药理学机制研究

运用网络药理学探讨当归治疗乳腺癌的作用机制。运用中药药理学数据库(TCMSP)设定药物口服利用度(OB)≥30%、类药性(DL)≥0.18,筛选出当归125种活性成分,通过Gene Cards、OMIM等数据库查寻乳腺癌基因。使用Cytoscape软件构建当归治疗乳腺癌的“成分-靶标-疾病”网络图,将关键核心靶点导入STRING库,绘制蛋白质互作(PP2)网络图,对PPI可视化分析。对核心靶点进行GO、KEGG分析,探究当归治疗乳腺癌的物质基础及作用机制。筛选出当归主要有效活性成分2个,作用于40个靶标,GO功能富集提示的生物学过程及功能集中在G蛋白偶联胺受体活性(9个蛋白)、突触后神经递质受体活性(7个蛋白)、神经递质受体活性(7个蛋白)、被动跨膜转运蛋白活性(7个蛋白)等。KEGG分析揭示当归治疗本病主要以Ca信号、p53信号、Estrogen信号等通路为主。通过本次研究可探讨当归治疗乳腺癌的机制,为新药等研发提供依据。     

桃蚜关键抗性基因挖掘及抗蚜Cry蛋白预测

为了挖掘桃蚜(Myzus persicae)的关键抗性基因并构建抗性调控网络,通过加权基因共表达网络分析(WGCNA)和差异表达基因分析(DEGs)对桃蚜抗性研究的GEO数据库进行分析,筛选出2 426个枢纽基因和2 263个差异表达基因探针.将关键抗性基因在String数据库中进行蛋白质相互作用(PPI)分析,获得154个桃蚜关键抗性基因,并绘制桃蚜的抗性调控网络.结果表明:acpp基因的上调表达可能是大多数Cry蛋白不能有效杀死桃蚜的原因之一;参考抗蚜Cry1Cb2蛋白和11个靶标蛋白的对接规则,通过同源建模和分子对接等生物信息学技术,预测了10个新的Cry蛋白可能对桃蚜具有杀虫活性.     

COX-2/DHODH双重抑制剂存在可行性的初步对接虚拟筛选研究

首次开展了探索环氧合酶-2(COX-2)和二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)双重抑制剂存在的可行性研究工作。通过自建COX-2抑制剂数据库,采用虚拟筛选方法,以DHODH的晶体结构为靶标,对建的COX-2抑制剂数据库进行对接虚拟筛选,筛选出多个对DHODH可能有抑制作用并且具有COX-抑制活性的分子。研究表明,现有数据库中的25000系列、7000系列、26000系列以及33000系列的抑制剂最有可能成为DHODH和COX-2的双抑制剂,特别是其中的2500、7004和7006这三个抑制剂,具有进一步实验研究的价值。     

基于网络药理学与分子对接探索人参-五味子配伍治疗特发性肺间质纤维化的分子机制

基于网络药理学与分子对接方法,探讨中药人参-五味子配伍治疗特发性肺间质纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)的潜在分子机制.通过GeneCards、CTD、GEO等数据库预测IPF疾病靶标基因,从TCMSP平台筛选人参-五味子有效活性成分及其治疗靶标,构建中药-活性成分-靶标基因调...     

新型1,5-二芳基咪唑类制剂的分子对接研究

采用PM5半经验量子化学方法对29个新型1,5-二芳基咪唑类选择性环氧合酶(COX-2)抑制剂的结构进行了全优化,将这些优化结构与COX-2的活性位点进行了分子对接。对接研究表明：活性1,5－二芳基咪唑类COX-2抑制剂具有类似塞来昔布等三环类环氧合酶-2选择性抑制剂的立体结构,对接自由能与抑制剂活性有较好的相关性。     

HIV辅助受体CCR5常见小分子抑制剂抑制效果的综合评价

通过系统比较CCR5常见小分子抑制剂的抑制效果,寻找CCR5的优化对接靶点,筛选最优抑制剂,为新型抑制剂的研发提供理论依据.基于Material Studio软件,我们构建了7类29种小分子抑制剂的三维结构,全面模拟了各种抑制剂与CCR5对接的效果;利用分子对接绝对自由能、相对自由能、对接姿态百分比和LibDock综合得分等参数评估小分子抑制剂的抑制效果.研究初步发现,CCR5小分子抑制剂的最优对接位点是第二个胞外环与N末端之间的site4.小分子抑制剂的抑制效果由强到弱排序依次为:抑制剂27(吡咯烷类)、抑制剂8(苯并环庚烯类)、抑制剂12(哌啶类)、抑制剂14(螺环二酮哌啶类)、抑制剂21(4-哌啶-1-丁胺类)、抑制剂5(天然小分子类)和抑制剂17(托品烷类);其研究表明,吡咯烷类抑制剂27可能成为CCR5最优抑制剂候选对象.