咪唑类ALK5抑制剂的3D-QSAR及分子对接研究

TGF-β信号的异常与肿瘤、肾脏和肝脏纤维化等疾病密切相关,其传导通路中的TypeⅠ受体(ALK5)是针对相关疾病的重要作用靶标蛋白.以候选药物EW7197作为模板分子,构建比较分子场分析(CoMFA)模型和比较分子相似性指数分析(CoMSIA)模型,对61个咪唑类ALK5抑制剂的结构与其活性的相互关系进行分析,得到2个最佳模型的交叉验证系数q~2分别为0.716、0.704,相关系数r~2分别为0.905、0.976;综合2个模型的势能图发现,氢键受体场和疏水场对抑制剂的活性影响最大.应用分子对接探讨了蛋白靶标和抑制剂之间的结合模式以及重要的相互作用.综合3D-QSAR分析和分子对接结果,希望为设计新型高效、低毒的ALK5抑制剂提供科学依据.     

6-氮杂甾醇类Ⅱ型5-α还原酶抑制剂的三维定量构效关系研究和虚拟筛选

采用Topomer CoMFA对37个6-氮杂甾醇类抑制剂进行三维定量构效关系分析,新建模型的交互验证和拟合相关系数为q2=0.774,r2=0.965,结果表明模型具有良好的可信度和预测能力.将基于配体的Topomer search虚拟筛选、基于受体的分子对接虚拟筛选和基于3D-QSAR模型的分子活性预测等方法运用到新抑制剂的分级筛选,最终获得4个高活性的新抑制剂分子.新抑制剂的Surflex-dock结果显示6-氮杂甾醇类抑制剂与5AR-Ⅱ靶点的作用模式主要是氢键作用.MTT法生物学活性测试结果显示新抑制剂能显著抑制BPH-1细胞增殖,且抑制程度呈浓度依赖性.通过分子对接机理解释和细胞学实验的抑制前列腺增生活性测试,这两种研究方式相互验证,证明此虚拟筛选方法能够为治疗良性前列腺增生的新药设计提供有效候选化合物.     

黄酮衍生物作为P糖蛋白抑制剂的构效关系研究

黄酮类化合物对P糖蛋白外泵作用的抑制效果越来越引起人们的关注.使用偏最小二乘法(PLS)和MolconnZ分子参数计算程序, 首次成功地构建了特异性地结合到P糖蛋白NBD2位点的黄酮类抑制剂的二维定量构效关系(2D-QSAR)模型.所得到的模型(尤其是模型D)表现出良好的可靠性和预测性,较好地关联了该类化合物结构特点和其对P糖蛋白抑制活性.这些模型对进一步合成和开发黄酮类P糖蛋白抑制剂有指导作用.     

6-(1-萘甲基)取代S-DABO类逆转录酶抑制剂的3D-QSAR研究

以活性化合物15为例,采用分子对接的方法模拟了化合物与HIV-1逆转录酶的作用,从而探讨了系列6-萘甲基取代S-DABO类化合物的作用机制.并基于分子对接后的活性构象,应用比较分子力场分析(CoMFA)和比较分子相似因子分析(CoMSIA)法对该类化合物的三维定量构效关系进行了研究,建立了有较好预测能力3D-QSAR模型,为该类化合物进一步的结构优化提供理论指导.     

新型磺酰类醛糖还原酶抑制剂的合成及活性研究

以2,4-二甲苯胺为原料,设计并合成了一系列环外磺酰胺(酯)类衍生物,对目标化合物的醛糖还原酶(ALR2)抑制活性进行了测定,并利用分子对接方法研究了抑制剂与醛糖还原酶蛋白的结合模式. 结果显示环外磺酰类化合物8a-d, 12a-b, 16a-b具有良好的体外醛糖还原酶抑制活性,分子模拟预测其能与酶蛋白的活性位点空腔较好结合. 化合物8a-d是一类新型醛糖还原酶抑制剂,活性良好,并可作为先导化合物探索活性更高的醛糖还原酶抑制剂.      

培氟沙星均三唑硫醚类化合物抗增殖活性的3D-QSAR研究与分子设计

基于比较分子力场分析(CoMFA)方法建立24种培氟沙星均三唑硫醚衍生物对人白血病细胞(HL60)抗增殖活性(p M)的三维定量构效关系(3D-QSAR).训练集中20个化合物用于建立预测模型,测试集10个化合物(含模板分子22及新设计的5个分子)作为模型验证.已建立的3D-QSAR模型的交叉验证系数(Rcv2)、非交叉验证系数(R2)分别为0.436、0.903,说明所建模型具有较强的稳定性和良好的预测能力.该模型中立体场、静电场贡献率依次为71.8%、28.2%,表明影响抗增殖活性(p M)的主要因素是在苯环的3,4-位上引入小体积的负电性基团.基于三维等势图,设计了5个具有较高抗增殖活性的分子,有待医学实验验证.     

水杨酸类酪氨酸蛋白磷酸酯酶1B抑制剂的分子对接和三维定量构效关系研究

应用Surflex-dock对21个水杨酸类酪氨酸蛋白磷酸酯酶1B抑制剂进行分子对接分析,结果显示水杨酸结构的头部深入活性口袋内部,其氢键决定其与酶结合的稳定性,尾部结构及氢键决定其抑制活性.据此,利用Topomer CoMFA建模时将头尾结构切开分析,从21个化合物中随机选取17个化合物作为训练集,建立3D-QSAR模型,并用包括4个化合物的测试集验证模型的外部预测能力,结果显示模型具有良好的预测能力,预测活性与实测活性的差值均小于0.12μmol/L,该模型可以用于辅助设计同类型新化合物并进行其活性预测.     

5-HT 6受体拮抗剂三维定量构效关系研究

为指导合成高效的5-HT6受体拮抗剂,采用比较分子场分析(CoMFA)和比较相似性指数分析(CoMSIA)对143个5-HT6受体拮抗剂数据进行了三维定量构效关系(3D-QSAR)研究,分别得到了具有良好可靠性和预测能力的CoMFA(Q2=0.513,R2ncv=0.864,R2pre=0.731)和CoMSIA模型(Q2=0.515,R2ncv=0.844,R2pre=0.777).由模型的等势线图分析,可得如下结论:大体积及/或电负性较大的R2取代基、疏水性R3和疏水性苯环R1位取代基、可作氢键受体的R2取代基、可作氢键供体的R3取代基有助于增大活性.这些结论能够更好地帮助理解5-HT6受体拮抗剂的抑制机理,并为今后的药物设计与合成提供新思路.     

一种新的MDM2-p53信号通路抑制剂的发现研究

本研究以研发新型小分子MDM2抑制剂为目的,建立了以分子对接为基础的虚拟筛选流程.利用虚拟筛选流程对SPECS化合物库的分子进行类药性筛选、分子对接粗筛、二次筛选以及排序挑选,并通过细胞实验验证这些分子激活p53并抑制肿瘤细胞生长的活性.结果表明M12能够激活p53及其下游信号通路,抑制肿瘤细胞周期并促进肿瘤细胞凋亡.M12与已知MDM2-p53抑制剂结构完全不同,是一种潜在的癌症治疗候选药物.     

基于配体姜黄素的3D-QSAR研究进展

在药物设计合成过程中计算机辅助药物设计已经成为一种不可或缺的工具,其中,三维定量构效关系方法的应用最为广泛.文章简要介绍了姜黄素的研究进展,重点介绍计算机辅助药物设计的原理方法,综述了三维定量构效关系在药物设计中的应用,分析了三维定量构效关系在指导姜黄素类似物设计合成方面的现状,对3D-QSAR方法指导设计姜黄素类似物合成进行了展望,同时指出计算机辅助药物设计存在的一些问题.     

HMG-CoA还原酶抑制剂的3D-QSAR研究

3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMG—CoAR）是肝脏中胆固醇合成的限速酶．酶的底物HMG—CoA和NADP分子分别与酶的L区和S区充分结合,催化HMG—CoA还原裂解生成甲羟戊酸（mevalonate）．甲羟戊酸经一系列反应生成胆固醇,而高胆固醇和高脂蛋白是心血管疾病的主要危险因素,因此HMG—CoAR是治疗心脑血管疾病、冠心病、心肌梗塞主要靶标酶．他汀类药物可以选择性地进入肝脏HMG—CoAR活性空腔,     

Three-Dimensional Quantitative Structure-Activity Relationships of flavonoids and estrogen receptors based on docking

Flavonoids are endocrine disrupting compounds that occur ubiquitously in foods of plant origin.The Three-Dimensional Quantitative Structure-Activity Relationships (3D-QSAR) model based on ligand-receptor docking is established between 20 flavonoids and estrogen receptor alpha (ERα),which may provide further theoretical basis for research on the relationship between flavones and estrogen.Comparative molecular field analysis (CoMFA) was employed and the best results of cross-validation and non cross validatio...     

一类新型6-烷氨基-2-烷硫基嘌呤核苷衍生物抗血小板凝集的3D-QSAR研究

通过自组织分子场分析（SOMFA）方法,对20个具有测试活性的2-烷硫基-6-烷氨基嘌呤核苷衍生物进行三维定量构效关系（3D-QSAR）研究,得到预测能力最佳的SOMFA模型,其中交叉验证系数r_cv²=0.801,非交叉验证系数r²=0.807,统计方差比F=75.281,标准方差s=0.130。同时,通过对该模型的立体场和静电场三维网格图进行分析,能够较清晰直观地为设计新型的高活性抗血小板药物分子提供理论指导。     

1,5-二芳基吡唑类环氧合酶-1选择性抑制剂的CoMFA研究

 目的:应用比较分子力场法(CoMFA)研究一系列1,5-二芳基吡唑类对环氧合酶-1选择性抑制剂三维定量构效关系,为进一步药物设计提供理论依据.方法和结果:在研究的14个化合物中,用比较分子力场法得到1个CoMFA模型,交叉验证系数q²为0.818,具有较高的预测能力及合理性,非交叉验证模型相关系数r²为0.958,标准偏差为0.077,F为79.834;并依据模型设计,预测了几个具有较高活性的化合物.结论:此模型对设计和预测高活性的1,5-二芳基吡唑类环氧合酶-1选择性抑制剂有一定可靠性.     

三环类环氧合酶抑制剂的三维定量构效关系研究

对30个三环类选择性环氧合酶(COX-2)抑制剂的结构,先后用MMFF94分子力学方法进行结构初步优化以及用PM5半经验量子化学方法作全优化,荷载MOPAC电荷,并以该类化合物共同的三环结构为中心进行分子叠合。利用比较分子力场分析方法(CoMFA)和自组织分子力场分析方法(SOMFA)分别建立了该类化合物的三维定量构效关系。结果表明这2种分子力场分析方法建立的模型都可以解释已有的构效关系,并对同类化合物的预测能力较好,特别是比较分子力场分析方法(CoMFA)。     

一类双氯芬酸类似物环氧合酶抑制剂作用模式的理论研究

基于 1PXX 晶体结构以及以晶体中双氯芬酸 DIF701 为模版的双氯芬酸类似物2型环氧合酶(COX-2) 抑制剂的结构,利用药效团和自组织分子力场分析方法,探讨了 COX-2 与抑制剂的相互作用模式。建立了双氯芬酸药效团模型和 COX-2 抑制剂三维定量构效关系模型,并且两种方法所得的模型吻合;确定的 COX-2 与抑制剂的作用模式,可以指导抑制剂的设计,用于开发抗炎药物。     

(E)-4-取代酰氧基-3-甲氧基苯乙烯侧链类衍生物的比较分子力场(CoMFA)研究

 利用比较分子力场方法,建立5-脂氧合酶/环氧合酶抑制剂的三维定量构效关系,为设计新的更有效的酶抑制剂提供理论依据.在CoMFA分析中,交叉验证回归系数R²_CV、非交叉验证回归系数r²和标准偏差(SEE)分别为0.639,0.744,0.148.说明系列化合物分子周围立体场和静电场的分布与抗炎活性间有良好的相关性.利用该模型对自行合成的24个化合物进行活性预测,结果与实测值相符.所得模型支持了假设的抑制剂作用机理和作用模型.所得CoMFA模型具有一定的预测能力,可用来指导设计新的5-脂氧合酶/环氧合酶抑制剂.     

硝基芳烃对呆鲦鱼急性毒性的CoMFA研究

用比较分子力场分析（CoMFA）方法研究硝基苯类化合物结构与呆鲦鱼的急性毒性的关系,考察了网格结构和探针原子对构效关系的影响。建立了它们的三维定量构效关系模型（用带一个单位正电荷的K原子为探针,并固定步长为0．2nm）,发现影响生物毒性的立体场、静电场的贡献分别为0．480、0．520,该模型交叉验证的相关系数平方q^2为0．452,非交叉验证的相关系数平方R^2为0．951。在CoMFA基础上引入疏水参数lgKow,以带一个单位负电荷的Cl原子为探针,其立体场、静电场、疏水场的贡献分别为0．317,0．307,0．376。所得模型的q^2=0．866,R^2=0．994,并用该模型预测了标题化合物的急性毒性。