艾滋病疫苗突破需要颠覆性思维

艾滋病疫苗研发仍然是一个世界性难题,自艾滋病被发现以来,科学界和产业界已经为此不懈努力了30余年.艾滋病疫苗的研发经历了从以产生抗体为主要目标,到以细胞免疫的产生为主要方向,再到抗体和细胞免疫并重的艰辛历程.RV144疫苗部分保护效果的实现使人们看到了艾滋病疫苗成功研发的希望,但目前对于人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的保护性免疫机制仍存在诸多不足,尤为重要的是,病毒直接摧毁机体免疫细胞——CD4~+T细胞,仍未找到HIV感染的"阿喀琉斯之踵",有效的艾滋病疫苗研发仍然面临着诸多不确定因素.近年来,HIV感染长期不进展人群(long-term nonprogressors,LTNPs),尤其是精英控制者中广谱中和抗体的发现及作用机制的研究极大推动了反向疫苗学的发展,在基础研究方面已经取得了许多令人鼓舞的成果,新的保护性T细胞亚群也不断被发现,这些进展拓展了我们对HIV感染保护性免疫的认识,为有效的HIV疫苗研发提供了新的方向.HIV疫苗研发困境既有病毒自身的原因,也有思维认识及现有技术手段局限等因素,要大胆尝试新方法新技术,运用颠覆性科研思维开展HIV疫苗研发.     

埃博拉病毒病:病原学、致病机制、治疗与疫苗研究进展

2013年12月始,埃博拉病毒病在几内亚、利比里亚、塞拉利昂和尼日利亚4国暴发.其病原体——埃博拉病毒(Ebolavirus)于1976年被首次分离,为单股负链、不分节段、有囊膜的RNA病毒,属丝状病毒科,分5种,包括扎伊尔型、苏丹型、本迪布焦型、塔伊森林型和莱斯顿型.其基因顺序为3′端-NP-VP35-VP40-GP-VP30-VP24-L-5′端.埃博拉病毒属于A类病原,致病能力极强,操作活病毒需在生物安全4级实验室进行.其主要靶细胞是血管内皮细胞、肝细胞、巨噬细胞和树突状细胞等,通过抑制天然和获得性免疫应答反应,增加血管通透性,引起肝脏等多脏器损伤,引发发热、出血、多器官功能衰竭和休克等症状.目前尚无批准上市的特异治疗药物和疫苗,处于研发或临床试验阶段的治疗药物包括:(ⅰ)抗流感病毒药物T-705可能阻碍埃博拉病毒在细胞内增殖,从而遏制感染;(ⅱ)ZMapp包含3种人源化的单克隆抗体,属优化的鸡尾酒疗法;(ⅲ)基于RNA干扰的基因治疗药物TKM-Ebola;(ⅳ)凝血调节因子、炎性介质制剂,如源于丝虫的抗凝蛋白rNAPc2等.处于研发阶段的疫苗有:(ⅰ)复制缺陷型疫苗,安全性好,但诱导免疫的时间较长;(ⅱ)减毒复制型疫苗,效果好,但存在安全隐患.开展深入的病原学、免疫病理和致病机制研究,将有利于治疗药物和疫苗的研发.同时,应推进有希望的治疗方案和疫苗进入人体临床试验阶段.     

埃博拉病毒入侵宿主细胞的分子机制

 埃博拉病毒是一类能够感染并引起人和灵长类动物发生埃博拉出血热的烈性囊膜病毒。发现近40年中,埃博拉病毒给人类生命带来了极大威胁。然而,目前人们对于埃博拉病毒的了解非常有限,尤其是病毒与其宿主细胞受体的结合机制和膜融合机制相关信息的缺失,使得针对埃博拉病毒的特效药物的设计和研发工作阻碍重重。本文综述了埃博拉病毒分类、形态、病毒蛋白和病毒生命周期,着重介绍了高福院士团队在埃博拉病毒入侵宿主细胞的分子机制研究中的成果。通过结构学手段解析了埃博拉病毒激活态囊膜糖蛋白GPcl与宿主细胞受体NPC1分子的复合物结构,从原子水平上阐明了埃博拉病毒与宿主细胞相互识别的机制,并在结构基础上对病毒的膜融合促发机制做出推测,提出以埃博拉病毒为代表的新的（第5种）囊膜病毒膜融合激发机制,为抗埃博拉病毒药物和疫苗的设计提供了结构基础。