福州地区汉族冠脉介入患者CYP2C19基因多态性的研究

目的:探讨福州地区汉族冠脉介入患者CYP2C19基因分布情况。方法:选取323名无血缘关系并行冠脉介入(PCI)治疗的福州地区汉族患者,应用PCR-基因芯片法分析氯吡格雷代谢相关CYP2C19基因型及等位基因的频率。结果:福州地区汉族冠脉介入患者CYP2C19*1/*1、CYP2C19*1/*2、CYP2C19*1/*3、CYP2C19*2/*2、CYP2C19*2/*3和CYP2C19*3/*3基因型频率分别为41.5%、39.9%、5.6%、10.2%、2.5%、0.3%。CYP2C19代谢型以中间代谢型的频率最高,为45.5%,最低的为慢代谢型(为13.0%)。CYP2C19*1、*2和*3的频率分别为64.3%、31.4%和4.3%,该结果与中国其他地区汉族人群的差异无统计学意义(P0.05)。CYP2C19基因在男性组和女性组无显著差别。结论:福州地区汉族人群CYP2C19基因多态性与中国其他地区相近,存在较多的氯吡格雷代谢功能缺失基因,性别不是CYP2C19遗传多态性的主要影响因素。     

替格瑞洛改善CYP2C19~* 2、~* 3基因ACS PCI术后患者的临床疗效观察

目的:对于携带CYP2C19~*2、~*3等位基因者,观察替格瑞洛对急性冠脉综合征PCI术后心脑血管事件的预后影响.方法:CYP2C19基因检测盒检测CYP2C19基因缺陷携带者共809例(CYP2C19~*1/~*2、CYP2C19~*1/~*3、CYP2C19~*2/~*2、CYP2C19~*2/~*3、CYP2C19~*3/~*3),符合入选条件和排除条件共有152例,根据术后服用药物分为氯吡格雷组和替格瑞洛组,分析一般临床资料、既往病史、生化指标(Hb A1C、LVEF、TC、LDL-c、TG)、服药情况和冠脉造影情况.结果:携带CYP2C19~*2、~*3等位基因患者,替格瑞洛能够明显改善急性冠脉综合征PCI术后12月再发心绞痛和总MACCE事件(P0.05),但在术后1、3、6及12月再发心肌梗死、心源性休克、心源性死亡、全因性死亡及脑卒中等,无统计学差异(P0.05).两者在PCI术后1、3、6及12月并没有增加出血的风险(P0.05).于氯吡格雷或替格瑞洛能够降低携带CYP2C19~*2、~*3等位基因患者冠脉再次血运重建、支架内再狭窄及支架内血栓的发生率,但两者无统计学差异(P0.05).结论:携带CYP2C19~*2、~*3任一缺陷基因,替格瑞洛都比氯吡格雷明显降低ACS PCI术后12月再发心绞痛和总MACCE事件,且不增加出血的风险;替格瑞洛比氯吡格雷能够降低冠脉再次血运重建、支架内再狭窄和支架内血栓的发生率,但无统计学差异.     

CYP2C9 基因多态性对苯妥因体内代谢的影响

研究了CYP2C9基因多态性对苯妥因代谢活性的影响.采用PCR扩增及直接测序的方法检测65名健康受试者CYP2C9基因型.并利用高效液相色谱考察了野生型CYP2C9*1/*1携带者和杂合突变型CYP2C9*1/*3携带者对苯妥英代谢的影响.结果检测到5名健康志愿者携带CYP2C9*3突变型等位基因(1075位碱基A-C),为CYP2C9*1/*3杂合突变型,未检测到CYP2C9*4(1076位碱基T-C)和CYP2C9*5(1080位碱基C-G)突变型等位基因.在受检人群中,未检测纯合突变型等位基因携带者.实验结果表明,CYP2C9基因型与p-HPPH/苯妥因代谢率之间具有显著的相关性.野生基因型携带者的平均代谢率为携带CYP2C9*1/*/*3杂合型等位基因志愿者的2倍以上,且两种基因型携带者间的代谢率具有统计学上的显著性差异.对本次健康受试者的CYP2C9基因型与苯妥因代谢的相关性研究表明,CYP2C9*3突变型等位基因引起酶活性降低,对苯妥因的代谢减慢,与CYP2C9野生型相比具有显著性差异.由于中国人群中CYP2C9*3(1075A-C)的发生频率较高,约为85～10%.因此,当CYP2C9在药物代谢中起主要作用时应检测其CYP2C9*3突变型.     

缺血性脑卒中氯吡格雷抵抗与基因多态性的研究进展

氯吡格雷作为中国脑血管病专家共识的抗血小板聚集的首选药物,在缺血性脑卒中患者中应用广泛.然而卒中患者在常规剂量服用氯吡格雷过程中仍有30%左右的复发率,临床化验发现此类患者在服用氯吡格雷后血小板聚集率依然较高,说明部分患者可能存在氯吡格雷抵抗.目前研究认为氯吡格雷抵抗存在多种原因,基因多态性是其中一个重要的机制,包括CYP3A4,P2Y12 受体,GPⅡb/Ⅲa 受体等,本文主要综述了氯吡格雷抵抗与基因多态性的相关性.     

基于多色探针熔解曲线分析技术的华法林个体化用药相关基因多态性快速检测方法

华法林是一种广泛使用的抗凝剂,其治疗窗口较窄,患者达到抗凝所需剂量的变异性大.已有研究表明CYP2C9*3 (rs1057910)、CYP2C9IVS3-65GC(rs9332127)、VKORC1 c.-1639GA (rs9923231)和CYP4F2*3 (rs2108622)的单核苷酸多态性(SNPs)是影响中国人群华法林敏感性的主要遗传因素.该研究利用多色探针熔解曲线分析(MMCA)技术,建立可同时检测4个华法林敏感性基因多态性位点的单管PCR反应体系,可在2.5h内完成检测,每个反应能检测低至0.05ng的人基因组DNA.对218份厦门市随机人群的4类SNPs进行筛查及其中40份样本测序的结果表明,MMCA体系准确性高,厦门市人群的4类SNPs发生频率与此前报道的中国汉族人群的相近,其中rs1057910的等位基因A和C的频率分别为96.4%和3.6%,rs9332127的等位基因G和C的频率分别为96.4%和3.6%,rs9923231的等位基因G和A的频率分别为7.8%和92.2%,rs2108622的等位基因G和A的频率分别为75.7%和24.3%.上述基于MMCA技术的SNP分型体系具有快速、简便、准确、低成本等优点,适合在临床上推广用于指导华法林用药剂量.     

重症肌无力患者他克莫司血药质量浓度与CYP3A5基因多态性的相关性研究

探讨全身型重症肌无力(MG)患者他克莫司(FK506)治疗血药质量浓度个体差异与CYP3A5基因多态性的关系.收集临床确诊的难治性全身型MG患者36例,均为OssennanⅡB或美国MG基金会(MGFA)ⅢB型,口服FK506 1～3 mg·d-1,记录患者体质量、他克莫司使用剂量,LC-MS/MS法检测他克莫司全血质量浓度,并利用PCR-RELP法检测患者CYP3A5·3 A6986G多态性,分析血药质量浓度/剂量比与基因型的关系.结果表明:CYP3A5 基因为AA或AG型患者的血药质量浓度/剂量明显低于GG型((44.56±23.21)/(150.14±123.12),P<0.001).可见,在重症肌无力(MG)患者中CYP3A5基因多态性与FK506的血药质量浓度显著相关.根据上述不同患者基因型药物代谢的特点进行剂量调整,或在使用FK506前通过基因型检测更合理地选择患者,有助于提高FK506的临床疗效,减少其副作用.     

药物基因组学对β受体阻滞剂疗效的影响

β受体阻滞剂被广泛应用于治疗各种心血管疾病,但其有效治疗剂量、不良反应存在明显的个体差异,研究资料表明20%~95%的个体差异归因于基因的遗传多态性.文中通过综述药物基因组学对β受体阻滞剂疗效的影响,以期达到为临床用药提供有效参考的目的.以多年来国内外研究文献为基础,根据β受体阻滞剂治疗高血压病、冠心病、心力衰竭等心血管疾病时,药物疗效差异与基因型差异的相关性进行综合分析.CYP2D6*10等位基因型、β1-AR389位基因型和G蛋白α亚基CC基因型可以提高β受体阻滞剂的疗效;β2受体多态性与β受体阻滞剂的疗效不存在直接的关联;其他相关基因的多态性,如β3受体基因多态性、α1D受体多态性和ACE基因多态性等对β受体阻滞剂疗效的影响尚需进一步研究证实.     

氯吡格雷联合阿司匹林对急性脑梗死患者可溶性P-选择素、C反应蛋白及梗死面积影响

探讨氯吡格雷联合阿司匹林对急性脑梗死患者可溶性P-选择素、C反应蛋白及梗死面积影响。80例急性脑梗死患者随机分为阿司匹林组、氯吡格雷联合阿司匹林组,同时检测治疗前、治疗后第1、3、7天P-选择素和C反应蛋白水平;测定治疗前,治疗后第10天MRI梗死面积及NIHSS评分的变化;急性脑梗死患者血清可溶性P-选择素和C反应蛋白水平显著升高,阿司匹林及阿司匹林联合氯吡格雷均可降低低脑梗死患者血清可溶性P-选择素和C反应蛋白水平(p0.05),但氯吡格雷联合阿司匹林组显著低于阿司匹林组;阿司匹林及阿司匹林联合氯吡格雷均可降低急性脑梗死患者MRI梗死面积及NIHSS评分,但氯吡格雷联合阿司匹林组显著低于阿司匹林组(p0.05)。氯吡格雷联合阿司匹林可显著降低急性脑梗塞患者可溶性P-选择素、CRP水平并降低脑梗死面积和NIHSS评分。氯吡格雷联合阿司匹林可用于急性脑梗死患者治疗。     

替格瑞洛和氯吡格雷治疗急性缺血性脑卒中患者血小板参数变化比较

目的比较替格瑞洛和氯吡格雷治疗急性缺血性脑卒中患者血小板参数变化。方法选取2015年1月-2016年12月武汉市第一医院24 h内急性轻型脑卒中患者65例,随机分为替格瑞洛及氯吡格雷组,分别评价用药前,用药后7 d,用药3个月后的血小板参数变化,包括PLT(血小板计数)、PCT(血小板压积)、PDW(血小板分布宽度)、MPV(血小板平均体积)。结果 7 d及90 d氯吡格雷组与替格瑞洛组均能增加血小板分布宽度,分别为5%、2%,差异具有统计学意义(P<0.05)。两组出血事件或其他不良反应发生率、PLT(血小板计数)、PDW(血小板分布宽度)、PCT(血小板压积)及MPV(单个血小板平均体积)差异无统计学意义(P>0.05)。结论替格瑞洛较氯吡格雷增加血小板宽度幅度低,能更好地抑制血小板活化,从而更好地抗血小板聚集,不增加出血事件等不良事件,有望代替氯吡格雷成为治疗急性缺血性脑卒中且抗血小板聚集的一线用药。     

CYP3A5基因型和LC-MS/MS技术联合指导他克莫司临床个体化给药

建立他克莫司(FK506)临床个体化给药的新模式.选择活体肝移植患者2例,术前确定患者CYP3A5的基因型,并结合FK506的药代动力学参数制定初步的给药方案;给药后用高效液相色谱串联质谱检测法(LC-MS/MS)进行血药质量浓度监测,根据血药质量浓度、临床疗效、不良反应及合并用药情况调整FK506的后续给药方案.术前2例患者基因测序结果均为CYP3A5*3/*3型,属FK506慢代谢型,初始给药方案为0.045 mg·kg-1·d-1,分2次服用.给药后血药质量浓度监测结果在7.20～19.46 ng·mL-1范围;术后2例患者ALT、AST、BUN、Cr等总体均呈逐渐下降趋势,提示移植肝脏未发生急性排异反应,功能逐渐恢复;出院建议FK506剂量调整为病例1: 1 mg, 2次·d-1;病例2: 3.5 mg, 2次·d-1.2例患者应用FK506个体化给药新模式获得满意的效果,为临床合理使用FK506提供了科学的依据和方法.     

1.1类新药QR02001体内抗凝血活性研究

抗血小板聚集药物在治疗血栓病中发挥重要作用,但作为目前临床抗血小板治疗的金标准——阿司匹林联合氯吡格雷,其合用导致的出血发生率增加和日益受到关注的氯吡格雷抵抗,使得其抗血小板治疗难以满足人们的期望.对此,我们将氯吡格雷的代谢产物与具有抗血小板聚集活性的化合物结合,同时优化其甲酯结构,得到了QR02001化合物.剂量为5 mg/kg的QR02001在ADP诱导的大鼠血小板聚集作用中表现出(99.2±0.68)%的抑制率,较同等剂量下的氯吡格雷有极显著的增加.在大、小鼠体内血栓模型中,同等剂量QR02001也表现出较氯吡格雷更强的抗血栓形成活性,但两者在出血时间方面并无明显差异.QR02001表现出良好抗血小板活性的同时并未增加其出血风险,证明了本研究的技术策略是可行有效的.1     

扩增引进限制性酶切位点技术检测CYP2C9基因的多态性

建立了一种简便、快速、准确的检测CYP2C9基因Arg144Cys位点和Ile359Leu位点多态性的新方法.该方法采用与模板具有1个碱基错配的引物通过PCR在扩增产物中引进限制性酶切位点,即扩增引进限制性酶切位点(amp lification-created restriction sites,ACRS),其中通过上游引物在扩增Arg144Cys位点的片断中引入AvaⅡ切点,使得野生型基因CYP2C9*1和突变型基因CYP2C9*2的PCR产物中分别含有2个和1个AvaⅡ切点;通过下游引物在扩增Ile359Leu位点的片断中引入MvaⅠ切点,使得野生型基因CYP2C9*1和突变型基因CYP2C9*3的PCR产物中分别含有1个和2个MvaⅠ切点.将来自Arg144Cys位点和Ile359Leu位点的PCR产物各取一份测序,表明错配碱基成功引入PCR产物中.将包含Arg144Cys位点的PCR产物用AvaⅡ消化,将包含Ile359Leu位点的PCR产物用MvaⅠ消化,然后通过聚丙烯酰胺凝胶电泳-银染进行基因分型.由于野生型基因和突变型基因的PCR产物中都至少含有1个酶切位点,能完全避免因限制性核酸内切酶失活或酶切不完全而导致的基因分型错误.     

脑血栓治疗中川芎嗪联合氯吡格雷的应用探讨

氯吡格雷联合川芎嗪治疗脑血栓的临床应用效果分析。按随机分配原则将甘肃省定西市岷县人民医院于2014年7月~2017年7月收治的86例脑血栓患者分成2组:参考组与研究组,各43例。参考组患者单纯采用氯吡格雷进行治疗,研究组采用氯吡格雷+川芎嗪进行治疗,对2组患者的临床疗效状况以及不良反应发生状况进行比较观察。研究组患者的临床总有效率显著高于参考组患者(95.35%74.42%),且研究组患者的不良反应发生比参考组患者低(4.65%18.60%),P0.05。氯吡格雷联合川芎嗪治疗脑血栓的临床应用效果理想,能够提高疗效,且安全性良好,适合推广。     

长期应用氯吡格雷及阿司匹林患者根除幽门螺杆菌对发生上消化道再出血的意义

探讨根除幽门螺杆菌在长期(≥3个月)联合应用氯吡格雷及阿司匹林患者上消化道发生再出血的影响。选取2014年6月-2016年6月确诊存在氯吡格雷及阿司匹林长期服药史并发生上消化道出血的96例患者,经快速尿素酶试验确认幽门螺杆菌感染阳性62例患者(阳性组),余34例患者为阴性组。按随机数字表法将阳性组进一步分成观察组及对照组(各31例)。观察组给予幽门螺杆菌的根除治疗,以14C呼气试验判定根除幽门螺杆菌情况。经随访6个月观察各组患者的临床表现以及上消化道再出血的情况。观察组患者均获幽门螺杆菌根除。观察组的上消化道再出血率为6.5%(2/31),与对照组[29.0%(9/31)]比较差异有统计学意义(X2=9.761,P=0.028),而阴性组为14.7%(5/34),与观察组、对照组间比较差异均无统计学意义(P均0.05)。在长期联合应用氯吡格雷及阿司匹林患者中根除幽门螺杆菌可有效降低其上消化道再出血的发生率。     

阿托伐他汀联合氯吡格雷在冠心病心绞痛治疗中的疗效探究

探究阿托伐他汀联合氯吡格雷在冠心病心绞痛治疗中的疗效。选取甘肃医学院附属医院收治的冠心病心绞痛患者126例,按照入院顺序分为观察组与对照组,对照组采用阿托伐他汀治疗,观察组采用阿托伐他汀联合氯吡格雷治疗,对比2组患者心功能指标、血清指标可溶性CD40L(s CD40L)、单核细胞趋化因子1(MCP-1)、可溶性细胞间黏附因子-1(sICAM-1)及治疗期间并发症、不良反应发生情况。治疗后,2组患者CO、LVEF、CI值均较治疗前升高,且观察组显著高于对照组(P0.05);治疗后,2组患者血清sCD40L、MCP-1、sICAM-1水平均较治疗前下降,且观察组明显低于对照组(P0.05);观察组患者心绞痛、心力衰竭及心律失常发生率均低于对照组(P0.05);2组患者不良反应发生率比较无明显差异(P0.05)。阿托伐他汀联合氯吡格雷可改善冠心病心绞痛患者心功能,减轻机体炎症反应,减少治疗期间并发症,且安全性较高。     

IL-6-174G/C及CRP+1059G/C基因多态性与新疆哈萨克族代谢综合征及其组分的相关性研究

为探讨IL-6-174G/C及CRP+1059G/C基因多态性与新疆哈萨克族代谢综合征(MS)及其组分的相关性。应用PCR-RFLP方法对新疆哈萨克族MS病例组200例及对照组201例的白细胞介素6基因-174G/C位点及CRP基因+1059G/C位点进行检测。IL-6-174G/C位点MS组与对照组均以GG基因型为主,其频率分别为94%和98.5%,GC基因型频率分别为6.0%和1.5%,CC型在MS组有1例,占0.5%,在对照组未发现。G和C等位基因频率在MS组分别为97.0%和3.0%,两组基因型差异有统计学意义(χ2=5.66,P0.05)两组间等位基因频率差异有统计学意义(χ2=6.43,P0.05);CRP+1059G/C位点MS组与对照组以GG基因型为主,其频率分别为93.0%和99.0%,GC基因型频率在两组分别为7.0%和1.0%,CC纯合子基因型在两组中均未检出。G和C等位基因频率在MS组分别为96.5%和3.5%,两组基因型差异有统计学意义(χ2=9.43,P0.05),两组等位基因频率差异有统计学意义(χ2=9.24,P0.05)。IL-6-174G/C和CRP+1059G/C基因多态性与哈萨克族代谢综合征及组分有一定关联。     

CYP1A1基因Ile-Val和Msp1位点多态性与结直肠癌易感性研究

目的探讨细胞色素P450(CYP1A1)基因异亮氨酸(Ile)-缬氨酸(Val)位点和Msp1位点多态性和结直肠癌的相关关系.方法以病例对照的研究方法,采用PCR-RFLP和AS-PCR技术检测79例结直肠癌和110例对照者的CYP1A1基因Ile-val位点和Msp1位点多态性.结果 Ile-Va三种多态基因型在结直肠癌组和对照组分布差异有显著性(P<0.05),Ile/Val,Val/Val基因型在结直肠癌组的分布频率明显高于对照组;Ile/Val,Val/Val基因型患结直肠癌的危险分别是Ile/Ile基因型的2.113倍和4.203倍;当按吸烟分层后(将Ile/Val,Val/Val基因型合并分析),吸烟组中Ile/Val、Val/Val合并基因型患结直肠癌的危险是Ile/Ile基因型的2.98倍(P<0.05);Msp1位点多态性在结直肠癌和对照组差异无统计学意义.结论 CYP1A1第7外显子的Ile/Val,Val/Val基因型与结直肠癌的易感性有关,突变基因型增加了结直肠癌的患病风险;尚不能认为Msp1多态性与结直肠癌的易感性有关.     

氯吡格雷低反应的高危冠心病患者改用替格瑞洛抗血栓治疗效果分析

目的:探讨分析氯吡格雷低反应(HTRR)的高危冠心病患者改用替格瑞洛抗血栓治疗效果.方法:选取60例均接受冠状动脉介入手术(PCI)治疗的HTRR的高危冠心病患者为本次研究对象,均分两组;对照组给予氯吡格雷治疗,研究组给予替格瑞洛治疗;比较分析两组患者的治疗效果.结果:(1)研究组经PCI手术治疗中相关指标以及心绞痛临床症状表现与对照组比较,无显著差异(P0.05);(2)研究组经PCI手术治疗后24h的各种检查水平指标(肌钙蛋白值水平指标、PRU水平指标等)与对照组比较,有显著差异(P0.05);(3)研究组经PCI手术治疗后的不良反应发生情况与对照组比较,有显著差异(P0.05).结论:HTRR的高危冠心病患者改用替格瑞洛抗血栓治疗效果显著,值得临床推广应用.     

氯吡格雷和曲美他嗪联用治疗不稳定性心绞痛临床疗效观察

目的 探讨氯吡格雷和曲美他嚓联用治疗不稳定性心绞痛的疗效及安全性.方法 选择住院治疗的不稳定性心绞痛的患者60人随机分为2组,常规组30例给予基本抗心绞痛治疗;治疗组30倒在以上治疗基础上加用硫酸氯吡格雷每天1次,每次50mg口服,并联合曲美他嗪20 mg口服,每日3次,疗程4周,治疗后分别观察心绞痛症状、心电图变化及不良反应等.结果 氯吡格雷联合曲美他嗪治疗不稳定性心绞痛的患者心绞痛症状缓解率及心电图改善率分别达96.67%和80.0%,且无明显不良副作用.结论 氯吡格雷和曲美他嗪联合应用可以显著提高治疗不稳定性心绞痛的疗效,而且副作用小,值得临床广泛应用.     

载脂蛋白E基因多态性与冠心病相关性的实验与临床研究

目的探讨载脂蛋白E基因多态性对血脂、脂蛋白的影响及与冠心病(CHD)患者发病程度的关系．方法采用聚合酶链式反应一限制性片段长度多态性方法(PCR-RFLP),分析93例冠心病患者(CHD组)和113例无冠心病的健康对照者(对照组)apoE基因型及空腹血清甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL-C)和低密度脂蛋白(LDL-C)浓度．结果与健康对照者比较,CHD患者apoE4等住基因频率较高。分别为17．2％。7．5％,P＜0．01;在CHD患者及健康对照者不同的apoE基因型之间,TC,LDL-C,HDL-C浓度差异有显著性。并按ε2／2 ε3／2＜ε3／3＜ε4／3 ε4／4的顺序递增．结论ApoE基因多态性是影响血清TC及LDL-C水平的重要遗传因素之一．ApoE基因多态性与冠心病的发病密切相关。ε4等住基因可能是吉林地区CHD发病的危险因素。