基于预测模型优化的药物分子对接网格

将网格技术应用于药物分子对接中,能有效解决药物分子对接中所涉及的搜索空间巨大、时间耗费长、对计算环境要求高等问题.通过应用改进的遗传算法多种群竞争机制的对接演化模型GAsDock,以信息熵控制设计空间的收缩,增强了进化的目的性,显著地提高了对接效率.然后,利用线性、指数平滑和离散马尔可夫3种预测模型,并结合加权系数法,...     

新药研发网格中药物分子的对接方法

建立药物分子优化的粗略和精细对接模型,通过最小化分子间的相互作用得到最优的药物分子取向和构型.粗略对接只考虑配体的柔性信息,将配体小分子的运动处理为平移、转动和柔性键旋转3部分,而受体为刚性;精细对接则是在粗略对接模型中引入残基基团的概念,将蛋白质受体划分成若干个残基基团,通过这些残基基团的运动近似表征整个蛋白质的柔性.一个自适应的遗传算法被用于求解上述优化模型,该算法采用多种群遗传策略、信息熵控制的空间减缩搜索技术以及拟精确罚函数方法,能够快速而稳定地逼近最优解.将基于上述模型的粗略对接程序AGAsDock和精细对接程序FlexGAsDock用于新药研发网格,测试结果表明:这些程序能够有效地用于药物分子设计,并具有较高的网格计算效率.     

基于多代理的负载均衡算法在新药研发网格中的应用

设计了利用因特网上多个集群的空闲资源来处理生物医学领域数据密集型计算的新药研发网格（DDG）。采用兼备网格和对等网络双重特点的混合资源管理系统架构，解决了传统的主从结构无法避免的单点失效、性能瓶颈等问题。系统使用基于多代理协同计算的负载均衡算法，根据计算结点的实时工作负载状态进行资源的管理和调度，蛋白质分子对接实验验证了设计的有效性，系统可以保持良好的负载均衡状态，同时可以大幅缩短药物筛选周期。     

一种精细药物分子对接模型和优化方法

首先阐述了分子对接设计的基本原理,然后在蛋白质受体中引入关键残基的概念,建立了一个新的柔性分子对接模型．以配体的中心坐标以及它和受体关键残基的旋转键角为设计变量,以设计变量的尺寸为约束,通过最小化分子间相互作用能得到分子的最优取向和构象．一个自适应的遗传算法被用于求解上述优化模型,该算法采用多种群遗传策略、信息熵控制的空间减缩搜索技术以及拟精确罚函数方法,较好地平衡了效率与精度之间的关系,从而能够快速而稳定地逼近最优解．在此基础上,发展了新的精细分子对接程序,该程序可以进行受体与配体的柔性对接．药物分子对接实例证明,本文发展的精细药物分子对接算法和程序能够有效地用于药物分子设计．     

一个基于量子群的分子对接药物设计算法

量子群作为经典李群、李代数的基本对称概念的推广,有着丰富的代数、几何及物理性质.本文基于量子群的基本理论,结合药物分子设计中的分子对接问题,在李群机器学习的基础上提出了一个基于量子群的分子对接药物设计方法,从而进一步丰富了李群机器学习理论.本文首先建立了基于量子群的分子对接模型,并设计了基于量子群生成元的分子匹配算法,运用此算法对小分子数据库中的分子进行对接,并将试验结果与Autodock4.0、分子动力学算法的对接时间和精度进行比较和分析.实例测试表明了量子群的理论与药物分子对接相结合的合理性及有效性.     

网格结构生成的代数映射改进技术

鉴于运用形式代数进行参数化建模只适用于简单空间结构的问题，提出了对空间网格结构的参数化快速间接二次建模新方法．通过生成相应平面网架结构，利用空间映射关系变换为空间网壳结构，并自行开发了空间网格结构生成软件GAs．该方法为解决诸如双层网壳结构、局部双层网壳、斜拉网壳等复杂构形的空间网格结构生成问题提供了新手段．根据映射理论，基于杆件种类最少原则，提出了切割型和组合型空间网格结构的形式代数算法，显示出这种间接二次建模对于切割型、组合型空间网格结构生成的有效性．     

基于蚁群算法骨性关节炎中药分子的分子对接研究

对治疗骨性关节炎的中药分子进行计算机分子对接研究,并对实验结果进行分析.对接过程中使用DOCK的评分函数进行能量计算,用蚁群算法改进对接的构象搜索过程并用均匀设计法确定蚁群算法的合适实验参数.实验数据来源于治疗骨性关节炎中药中的药物分子,选择5个分子与相应的靶标分子进行对接,实验结果与改进前使用单纯形方法的结果进行对比,时间及精度性能指标上都有所改善,显示蚁群算法用于优化对接过程中的构象搜索是有效的.     

求解二维热传导方程的高精度紧致差分方法

基于Richardson外推法提出了一种数值求解二维热传导方程的高阶紧致差分方法.该方法首先利用时间二阶、空间四阶精度的紧致交替方向隐式(ADI)差分格式在不同尺寸的网格上对原方程进行求解,然后利用Richardson外推技术外推一次,最终得到了二维热传导方程时间四阶、空间六阶精度的数值解,数值实验验证了该方法的高阶精度及有效性.     

用分子对接搭建激酶-抑制剂复合物的三维结构

由于蛋白激酶的异常激活导致了许多疾病,激酶抑制剂成为当今医药领域的研究热点.鉴于分子对接在药物设计中取得的成功,该技术被应用于激酶抑制剂的设计.应用分子对接软件包 Autodock4 对已知三维结构的激酶一抑制剂复合物进行模拟对接,对接所得抑制剂构象与晶体结构非常一致.进一步利用对应激酶在其他体系中的结构与抑制剂进行对接.也获得了与晶体结构一致的抑制剂构象,再现了抑制剂和蛋白间重要的相互作用,从而阐明了利用 Autodock4 探索激酶一抑制剂结合模式的可行性.     

基于网络药理学和分子对接技术探讨槐花止血的作用机制

目的:基于网络药理学和分子对接技术探讨槐花止血的作用靶点及信号通路，明确其疗效机制。方法:从TCMSP中检索出槐花的有效活性成分，收集其靶点；通过GeneCards数据库收集止血相关的疾病靶点，取与药物靶点重复的靶点作为关键靶点，使用Cytoscape软件构建“药物-有效成分-靶点”网络，利用String数据库构建蛋白互作网络，应用DAVID数据库对核心靶点进行GO功能及KEGG通路富集分析，最后利用分子对接技术初步验证。结果:最终获得6个槐花活性成分，68个交集基因。蛋白互作分析发现JUN、TNF和MAPK1止血的作用，GO功能富集得到407个条目，KEGG通路富集分析得到151条信号通路，且发现槐花止血主要通过TNF signaling pathway、Hepatitis B等信号通路进行调控。分子对接显示isorhamnetin、beta-sitosterol等成分与MAPK1、TNF和JUN等靶点有较强亲和能力。结论:槐花可能通过isorhamnetin、quercetin-3’-methyl ether等化学成分调控TNF signaling pathway等信号通路上的MA...     

一种考虑蛋白质柔性的分子对接方法

分子对接是计算机辅助药物分子优化设计中的一种重要方法,为此建立了基于诱导契合的分子对接优化模型.模型中引入残基基团的概念,将蛋白质划分成若干个残基基团,通过这些残基基团的运动近似表征整个蛋白质的运动情况,并将配体小分子的运动处理为平移、转动和柔性键旋转三部分分量.设计了一个将k-均值聚类和遗传算法相结合的快速迭代格式,并采用多种群遗传策略和信息熵控制的空间减缩搜索技术加速了分子对接设计中的遗传演化进程.在此基础上,开发了一种考虑蛋白质柔性的对接程序FkxGAsDock.数值试验表明,该程序较好地平衡了效率与精度之间的关系,取得了满意的对接结果.     

一种采用知识打分函数的分子对接方法

分子对接是计算机辅助药物分子优化设计的重要组成部分.引入了一种通过计算原子对间距离来评价结合自由能的知识打分函数,其构造方法与平均力势能函数相似.同时采用基于信息熵的多种群自适应遗传算法,形成一种新型的分子对接程序KGAsDock.给出与著名的分子对接程序DOCK6.1的对接结果比较,数值实验表明,该算法在不降低计算效率的前提下,提高了对接的精度.     

基于改进的克隆选择算法的分子对接设计与实现

详述了分子对接方法的基本原理,讨论分子对接过程中两个要素:评分函数和构象搜索算法.利用经验结合自由能的评价函数,对分子对接软件Auto Dock原有模型进行了改进.通过对评分函数的改进,用改进的克隆选择算法作为分子对接过程中的构象搜索算法.经实验效果对比,此方法寻优能力较好.     

基于网络药理学探讨玫瑰花抗抑郁物质基础及作用机制

利用网络药理学和分子对接方法探究玫瑰花抗抑郁的物质基础及作用机制。通过中国知网收集抗抑郁单体和玫瑰花的化学成分,借助PubChem、SwissTargetPrediction数据库预测玫瑰花的抗抑郁活性成分及作用靶点,通过DAVID数据库进行通路富集分析,运用Discovery Studio 2017软件对关键成分和靶点进行分子对接。收集抗抑郁单体117个,玫瑰花成分127个,筛选出玫瑰花与抗抑郁相关的核心成分17个,分子对接显示玫瑰花所含芹菜素、槲皮素、山柰酚、异丁香酚、异槲皮苷、矢车菊素-3-O-葡萄糖苷6个活性成分,可较好地与AKT1、PTGS2、ESR1 3个抑郁相关靶点结合。结果表明玫瑰花抗抑郁的物质基础为芹菜素、槲皮素、山柰酚等黄酮类化合物,主要通过影响HIF-1信号通路、神经活性配体-受体相互作用信号通路、催乳激素信号通路、多巴胺能神经突触信号通路发挥抗抑郁作用。该研究为抗抑郁新药研发提供了理论依据及新的研究思路。     

An Integrated Workflow for Proteome-Wide Off-Target Identification and Polypharmacology Drug Design

Polypharmacology,which focuses on designing drugs to target multiple receptors,has emerged as a new paradigm in drug discovery.To rationally design multi-target drugs,it is fundamental to understand protein-ligand interactions on a proteome scale.We have developed a Proteome-wide Off-target Pipeline （POP） that integrates ligand binding site analysis,protein-ligand docking,the statistical analysis of docking scores,and electrostatic potential calculations.The utility of POP is demonstrated by a case study,in which the molecular mechanism of anti-cancer effect of Nelfinavir is hypothesized.By combining structural proteome-wide off-target identification and systems biology,it is possible for us to correlate drug perturbations with clinical outcomes.     

基于变电站接地系统的改进型粒子群优化算法

由双层土壤和不等电位模型建立接地网优化目标函数,采用分合群和裂变变异的方法对传统的粒子群优化算法进行改进,解决了早熟现象和收敛速度慢等问题.以某变电所接地系统的实际参数为例建立仿真模型,Matlab仿真结果表明,相对等间距分布的80 m×60 m和120 m×100 m变电所接地系统,改进型粒子群算法优化的按指数规则分布的不等间距分布最大接触电压降低率达到了21.65%和23.45%,最大散流电流密度差降低率达到18.05%和10.26%,说明变电站接地优化设计方法能够有效降低最大接触电压和最大散流电流密度差,接地系统的安全性得到大幅提高.     

新型Atorvastatin类HMGR抑制剂的3D-QSAR和分子对接

羟甲基戊二酰辅酶A还原酶(HMGR)是内源性胆固醇合成的重要催化限速酶,通过抑制HMGR的活性可以降低内源性胆固醇的合成.HMGR抑制剂(他汀类)是治疗心血管疾病的最佳药物之一.运用计算机辅助药物设计(CADD)方法,综合三维定量构效关系(3D-QSAR)和分子对接分析研究已合成的HMGR抑制剂的结构与抑制活性之间的关系.根据最优3D-QSAR模型,再结合分子对接分析,设计出新型活性高的HMGR抑制剂分子.