从首个合成细胞看合成生物学的现状与发展

合成生物学是一门新兴交叉学科,诞生至今已在医药、能源、环境、农业等多个领域展现出巨大的应用前景和发展潜力,对探索生命起源与进化等生物学基本问题亦发挥重要作用.随着2010年5月首个合成细胞的诞生,合成生物学再次引起了社会各界的高度关注和广泛讨论.欧美等国已在合成生物学领域开展多项研究并已取得诸多成果.为了推动和促进这一新兴学科在中国的发展,本文在阐明合成生物学概念及研究内容的基础上,一方面综述了合成生物学的研究现状及国内外发展,分析了合成生物学所面临的机遇与挑战;另一方面,对合成生物学未来的发展,尤其是在中国的发展作出展望.     

以非天然核酸为遗传物质的人工生命构建

合成生物学/工程生物学通过设计、搭建生物部件甚至生物系统来构建具有新功能的人工生命.其研究内容主要分为3个层次:(1)将现有的天然生物模块进行设计和组装,构建不同于天然存在的调控网络,从而实现新功能;(2)通过人工基因组DNA的全合成进行新生命的构建;(3)通过化学合成部件(修饰核酸、蛋白质、脂类等)创建全新的生物系统乃至生命体.第3个层次的研究也称为化学合成生物学,本文主要集中讨论化学合成生物学中将非天然核酸替代DNA作为遗传物质从而构建人工生命的研究,简要介绍了非天然核酸化学修饰对其遗传物质功能的影响,及以其为基础的人工生命构建的研究现状.这将为我们探讨生命起源、进化甚至外星生命等问题提供新的思路.     

mRNA治疗及其应用前景

信使核糖核酸(mRNA)是由DNA的一条链作为模板转录而来的携带遗传信息、指导蛋白质合成的一类单链核糖核酸.随着mRNA体外合成中修饰调控/序列优化系统的日益完善和体内递送系统的逐渐成熟, mRNA缺乏稳定性及无法有效递送等缺点已经逐渐被克服,基于mRNA的治疗方法已逐步成为研究热点.通过体外转录技术合成的mRNA,借助脂质纳米颗粒递送系统运送到特定的组织细胞内,由细胞自身的翻译系统翻译出目标蛋白.这些蛋白或是作为抗原激发免疫反应,或是补充细胞内缺少的蛋白以行使功能,最终达到治疗的目的. mRNA治疗具有的制备快速、成本低、安全等优点让它在众多治疗方法中脱颖而出,被广泛地应用于癌症疫苗、感染性疾病疫苗、蛋白替代治疗和罕见病治疗等领域.为了解全球mRNA治疗的开发和研究现状,本文重点对mRNA治疗的修饰调控/序列优化系统、递送系统以及临床研究现状进行分析和总结.     

面向合成生物学的机器学习方法及应用

机器学习的目标是设计可以根据先验知识和观测数据不断改进其性能的算法.该算法可以帮助机器从大量的数据中提取知识,从而提升其在特定任务上的性能.作为数据驱动的方法,机器学习可以有效利用高通量实验技术产生的大批量生物数据,实现合成生物体的功能预测与智能化设计,改变合成生物学的研究范式.本文首先介绍机器学习在合成生物学领域广泛应用的几个模型及方法,如支持向量机、神经网络、生成式对抗网络、深度强化学习等.然后介绍机器学习方法在合成生物学领域的典型应用,如启动子预测、酶催化设计、代谢途径构建、基因线路设计等.本文综述面向合成生物学的机器学习方法及应用,并试图启发读者如何选择和设计机器学习方法用于合成生物学的研究.     

蛋白激酶研究进展

蛋白激酶的研究不仅有理论意义,而且有重要的现实意义.因为蛋白质磷酸化和去磷酸化(即“可逆蛋白质磷酸化”)是所有具有重要生物学功能的磷蛋白(千种以上)活性、性质改变的“开关”,因此,可以通过用人工方法对功能蛋白(酶)磷酸化和去磷酸化的化学修饰和去修饰来调节细胞代谢、生长、分化、增殖,这一方法在农业、医药、食品和化学工业等方面有广泛的应用价值.值得指出的是,中科院院士、清华大学教授赵玉芬已经合成了几十种具有催化功能的磷酰氨基酸,并提出了“微型酶”学说.众所周知,氨基酸本身化学性质十分稳定,无催化活性,当它与磷酸作用合成磷酰氨基酸时变得极其活泼,具有催化剂的功能,为模拟酶的研究和合成开辟了一个崭新的途径和领域.可以设想,以氨基酸为基本组成单位的生物大分子蛋白质或多肽通过磷酸化和去磷酸化的修饰和去修饰必将使蛋白质或多肽具有许多新的化学性质和功能,为模拟酶、酶工程、蛋白质化学工程的研究和应用开辟新的途径,具有广泛的发展前景.     

细胞外囊泡及其在疾病诊疗中的应用

细胞外囊泡(extracellular vesicles, EVs)是细胞分泌的一种脂质囊泡,尺寸介于30～5000 nm.通过不同的发生机理, EVs可以形成微囊泡体(microvesicles)、凋亡小体(apoptotic bodies)和外泌体(exosomes)等.它们通过携带母细胞的不同脂质、蛋白质和核酸等活性成分来靶向附近或远端细胞,在细胞的信息交流及生理病理过程中均具有重要作用. EVs在生物体系内广泛存在,其生物学功能也越来越多地被认识,或许正在成为一个"细胞外囊泡生物学"领域.对EVs性质的认识也促进了相关应用研究,涉及疾病诊断、治疗和药物运送等.本文重点阐述了EVs的生物起源、生物组成、生物学特性、生物学功能、制备和表征手段,并针对EVs在疾病诊疗中的应用所面临的问题开展讨论.可以预期,对EVs形成和调控机理的深入认识,一方面有助于我们更好地理解EVs的生物学功能、异质性和功能多样性;另一方面有可能基于这些知识来解决EVs开发应用中的瓶颈问题.     

蛋白质磷酸化的生物信息学研究新进展

细胞是生命活动的基本单元.在分子水平,细胞生命活动的可塑性与动力学特征体现为动态的蛋白质-蛋白质作用网络.同一蛋白质的功能因其时空位置而产生不同的生物学意义.蛋白质的时空动力学特征通常由蛋白质的共价修饰来调控.蛋白质磷酸化是细胞内最重要的及常见的一种修饰方式.在人类细胞中,参与蛋白质磷酸化的蛋白     

药用模式生物研究策略

模式生物是用于研究某种特定的生物学现象而被选定的物种.基于模式生物的研究策略已经在多个生物学领域取得巨大的成功,揭示了众多生命科学的机理,发展了一系列生命科学研究技术.近年来,现代生物学发展迅速,其相关的概念和技术正不断渗入并影响着药用生物的研究领域,包括基于模式生物的研究策略.丹参(Salvia miltiorrhiza)、灵芝(Ganoderma lucidum)等模式药用生物已经提出了多年,受到国内外的广泛关注.但是由于缺乏成熟的模式药用生物研究体系,使得当前药用生物的研究成果比较分散,难以在理论水平上汇总提高,极大地消耗了药用生物界的研究资源和研究力量,阻碍了药用生物学的发展.本文结合近期药用生物学的研究成果,从药用模式生物研究体系建立的必要性出发,提出了药用模式生物研究体系的基本概念和建立目的,分析了应用药用模式生物研究体系研究的可行性,提出了药用模式生物的选择原则并从遗传信息获得、遗传转化体系建立、突变体库构建和次生代谢物生产体系建立4个方面描述了药用模式生物研究体系的建立策略.本文还介绍了以药用模式生物为对象的次生代谢产物生源合成及调控研究策略,同时认为,药用模式生物体系在阐释药材道地性等中医药传统问题及发展合成生物学等现代科学前沿中发挥重要作用.     

自动化合成生物技术与工程化设施平台

合成生物学采用工程化设计理念,对生物体进行有目标的设计、改造,甚至从头合成具有特定功能的"人造生命",用于探索生命活动规律和进行生物技术创新.由于生命系统高度复杂,人工设计的合成生命体很难完全按照预期工作,往往需要长时间的反复调谐.目前,"试错"过程主要依靠研究者手动完成,存在通量低、重复性差、迭代慢等局限.针对这一难题,自动化合成生物技术通过低成本、多循环地完成海量工程试错性实验,提高研究通量和效率,大幅增加实验设计的复杂度和系统性,从而快速实现特定功能,揭示人工生命体的设计原理.近年来,在合成生物学"设计-构建-测试-学习"的各个研究环节,自动化技术正在以前所未有的速度加速发展.与此对应,在全球范围内已建成或在建多个大型工程化平台,用于支撑相关研究和应用.本文旨在对自动合成生物技术的关键要素进行总结,并对合成生物研究基础设施的发展情况和未来方向进行讨论.     

磁小体蛋白介导磁性纳米颗粒仿生合成

趋磁细菌磁小体是由生物膜包裹且呈链状排列的磁性纳米颗粒,磁小体通过生物矿化形成的磁性纳米颗粒具有规则的形状、均一的粒径及较高的结晶度,引起了研究者的广泛关注.磁小体膜由磷脂和脂肪酸组成,磁小体膜脂质囊泡实际上是一个控制磁性纳米颗粒精确合成的纳米反应器.磁小体膜内的一系列生物矿化蛋白控制着铁的转运、铁的氧化还原、磁性纳米颗粒的形核以及生长.目前,磁小体生物矿化的具体机制尚未明确且磁小体难以实现规模化生产,因此引发了人们对仿生合成磁小体的研究.体内研究显示,磁小体蛋白如Mms6、MamC、MmsF、MamG和MamD对磁小体的尺寸和形貌具有重要的调控作用,被认定为用于仿生合成磁小体的最好候选蛋白.一些工作已经对源于趋磁细菌的Mms6、MamC、MmsF等重组蛋白介导的磁性纳米颗粒的仿生合成进行了研究.这些研究不仅能够帮助我们更好地理解磁小体的生物矿化过程,而且能够制备出高质量的类磁小体磁性纳米颗粒.本文重点综述了几种重要的磁小体蛋白在介导磁性纳米颗粒仿生合成方面的研究进展,并对其未来发展进行了展望.     

合成生物学的里程碑:酿酒酵母基因组合成

正每一个物种都拥有一套独一无二的遗传信息,哪怕是结构和功能最简单的生命体,想要在实验室里"创造"出来,也曾经被认为几乎是不可能的。尽管如此,科学家从未停止对生命奥秘的探索。近年来,以"通过创造来理解"为核心理念的合成生物学快速兴起,其中一个方向即通过大规模的工程化设     

合成生物学在医学中的应用

合成生物学是21世纪初出现的一门重要前沿交叉科学。在医学领域中,对利用合成的生物学回路来弥补功能异常以达到治疗目的,有越来越多的探讨,正促使医学合成生物学诞生。合成生物学(synthetic biology)是2000年出现的一门融汇生物学、工程学、化学和信息学等学科而成的交叉科学。目前对合成生物学的定义还存在不同认识,较普遍接受的观念是:①为了应用目的,重新设计现存的自然生物学系统;②设计和建造全新的生物学元件、回路和系统。从这样的观念出发,合成生物学与有机     

合成生物学在活体功能材料构建上的应用

材料是人类赖以生存与发展的物质基础,代表了一个时代科学技术成果的最前沿.近年来飞速发展的合成生物学,通过改进现有系统或构建全新的生物体系,极大地促进了对生物本身的了解,拓宽了生命科学的应用范围.将构建的生物体系进一步结合材料科学中的设计工具及方法,便诞生了活体功能材料这一概念及领域.与传统材料不同,活体功能材料以活体细胞为结构单体组装材料,活体细胞本身成为材料的工程化设计工具以及技术设想和实现途径的基本单元.将编程后的工程活细胞组装、裁剪成具有生物系统特性的活体功能材料,将活体细胞的自我修复能力等特性融入材料,进一步拓展了原有材料的性能.本文将着重介绍活体功能材料的产生、发展及近年来取得的相关成果,在此基础上对活体功能材料未来的发展进行展望.     

定量至简,工程至繁:定量工程生物学

正定量工程生物学是合成生物学、定量生物学和系统生物学交叉互补,并融合数学、物理、信息与工程等多个学科思路和方法而形成的一个新兴领域.它旨在揭示天然和人工生物系统分别及共同遵循的内在规律,并在此基础上理性设计和构建人工生物系统,从而解答生命科学前沿问题,通过干预和改造,应对人类社会面临的重大挑战.这里所谓的理性设计,是指在可预测的规律或模型指导下,有计划地创造、执行、构建研究对象~([1]).正如有了流体力学的指导,人们才得以预测飞机机翼产生举力的条件,并制造出飞机;这种"可预测性设计构建"是定量工程生物学的内核.     

合成微生物组:当“合成生物学”遇见“微生物组学”

合成微生物组是指运用合成生物学方法构建的功能菌群.合成微生物组以代谢通路模块化为核心特征,每个代谢模块的工作由一个菌株完成,从而实现多个菌株的分工与合作.与单菌株相比,合成微生物组具有降低菌株代谢负担与遗传改造难度、提供多样的元件表达平台、实现"即插即用"的模块替换等优势.在合成生物学与微生物组学快速发展、交汇融合的影响下,合成微生物组已成为近些年微生物领域新的研究热点,在生物合成平台化合物、复杂大分子以及生产生物燃料等方面具有广阔的应用前景.本文介绍了合成微生物组的设计原理与优势,总结了近些年的主要研究成果,阐述其目前面临的挑战与机遇,最后对其未来的发展进行展望.     

细胞内膜系统的跨膜分子运输

细胞是执行生命功能的基本单位,各种生物分子在脂膜包被的区域内有序协调地行使功能,从而构成了生物活动的基础.脂分子层不仅具有隔绝内外形成微环境的屏障作用,而且还通过受控的跨膜物质运输与信号转导而发挥交通枢纽的功能,实现了膜内外物质与信息交换的精细调节.除此之外,脂分子层由于其形成的疏水环境还为大量的脂溶性生物小分子的合成与代谢提供了加工场所.细胞内膜系统的物质运输是一个高度受控的复杂物流网络,所运输的底物涵盖了无机小分子、有机小分子和生物大分子等众多物质,其运输效率和调节机制与细胞发挥正常功能以及疾病发生发展具有重要关系.由于分子定位、原位成像和蛋白质样品获取方面的困难,目前对于细胞内膜运输系统的研究与了解只是冰山一角.本文就细胞内各膜系统间发生运输和交换的信号分子、营养物质及生物大分子的研究进展做了综述,并且期待在细胞内膜系统研究上新技术新方法的发现.     

RNA研发简史：从微不足道到无比重要

核糖核酸(RNA)是一类具有重要生物学功能和临床价值的生物大分子，其基本组成元件是核糖、碱基和磷酸。早在1869年米歇尔就发现了RNA，但直到20世纪50年代科学家才开始对其进行系统研究。功能方面，RNA参与蛋白质合成、作为遗传物质、催化生物反应、调节基因表达等；应用方面，多种RNA药物已研发成功，包括反义RNA、小干扰RNA、适配体、RNA指导的基因编辑和mRNA疫苗等。文章回顾了RNA发现、发展和应用过程，以期能对RNA生物重要性有一个较为全面的理解。     

肿瘤微环境中的定量工程生物学

定量工程生物学在定量刻画肿瘤微环境方面起到了重要的作用,也推动了肿瘤免疫疗法的机制研究.然而在肿瘤免疫治疗的临床应用中,大部分病人对免疫治疗无响应.因此,免疫治疗的响应机制是研究肿瘤免疫疗法的重点和难点.其中,肿瘤微环境被认为是该研究领域的重要突破口之一.针对肿瘤微环境的定量测量与定量数据分析对肿瘤免疫疗法的机制研究产生积极而深远的影响.例如:利用定量生物学手段解析肿瘤微环境中的细胞种类、基因和蛋白的表达、各种细胞的空间位置、物理和化学因素、细胞外基质等,并建立这些因素与肿瘤免疫疗法效果之间的定量关系;运用工程生物学手段开发嵌合抗原受体T细胞、T细胞受体工程T细胞、树突状细胞疫苗等免疫疗法.本文将主要介绍定量测量方法在肿瘤微环境前沿研究领域内的应用,以及工程生物学在肿瘤的细胞免疫治疗中改造肿瘤微环境的应用.     

液-液相分离与生物分子凝集体

真核细胞中有大量的含有高浓度生物大分子的无膜区室,比如P颗粒、压力颗粒、p62颗粒等,涉及生殖细胞命运特化、应激反应、选择性自噬等各种细胞过程.它们被统一称作"生物分子凝集体",使生化反应相对独立,高度有序和高效地进行.近些年的研究表明,大多数生物分子凝集体为多价相互作用驱使的"液-液相分离".围绕体外重构的相分离,以及它们与体内生物分子凝集体的联系,我们对生物大分子相分离的形成与调控、组成与功能的理解愈加深入,相分离与生物分子凝集体也成为生物学及相关交叉领域的研究热点.     

单个细胞释放时空监测

细胞的受激释放在生命活动中起着非常重要的作用。对其进行研究在神经生物学、细胞生物学、病理和药理学等多个学科领域都具有非常重要的意义。因此，建立新的分析学方法，在生命活动的最基本单位－单个细胞水平上对细胞的释放进行研究是一项重要的学科前沿交叉领域。以电化学为主，结合膜片钳、荧光、免疫等方法，从研究手段与分析方法上评述近年来单个细胞释放的研究内容、方法和最新进展，并对该项学科前沿领域进行了展望。