表观遗传信息的跨代传递

表观遗传是不依赖于DNA序列改变的染色质变化所引起的遗传现象.表观遗传学作为调控环境诱导的表型的机器,通过调控基因在时间和空间的特异性表达,将个体获得的性状传递给子代.表观遗传信息跨代传递的证据逐年涌现,亲代饮食、生活经历以及生活习惯等可影响子代的代谢以及对应激的响应,而表观遗传信息主要由DNA甲基化、小RNA、组蛋白修饰、染色体的状态、转录因子的丰度以及阮病毒等6种载体传递.本文重点探讨了DNA甲基化和小RNA介导的表观遗传信息跨代传递,包括印记基因和非印记基因的DNA甲基化改变以及精子中mi RNA和t RNA片段介导的后代性状改变.鉴于外界环境的复杂性和不可控性以及表观遗传修饰的可塑性,表观遗传信息跨代传递的研究也面临诸多挑战,但新的方法和测序技术为揭示表观遗传信息的跨代传递的分子机制提供了新的机遇.基于表观遗传信息的跨代传递,我们应重新认识体外受精、基于遗传学的药物设计等社会问题对后代潜在的影响,为预防相关疾病及政策制定提供新的视角.     

植物响应高温胁迫的表观遗传调控

由于不能移动,植物只能被动地应对昼夜温度和四季气温的改变.为了适应环境温度的变化,植物进化出复杂的遗传和表观遗传机制去感知周围温度的变化并随之调整生长发育.全球气候变暖对农作物的生产造成了严重威胁,因此研究植物响应高温胁迫的机制迫在眉睫.DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑和小分子RNAs是主要的表观遗传调控机制.这些表观遗传修饰各自分工又密切联系,共同调控植物的抗热性.本文介绍了近年来表观遗传修饰调控植物响应高温胁迫的研究进展.     

从人到线虫的RNAa现象

RNA干扰(RNAi)原理的发现,使人们认识到小RNA-Argonaute通路介导的基因调控总是负性的,即导致基因表达沉默.2006年RNAa(RNA activation)现象的发现颠覆了这一看法,也引发争议.RNAa首先发现于人等哺乳类细胞,是由靶向基因启动子的、小RNA指导的RNAArgonaute通路对基因转录/表观遗传的正性调控.在RNAa过程中,小RNA与Argonaute蛋白形成RNA-蛋白复合物并进入胞核,与染色体上的靶位点结合,导致靶位点的组蛋白修饰等表观遗传的改变从而在转录水平激活基因表达.最近多项在线虫中的研究显示,线虫内源性22G-RNA指导Argonaute蛋白CSR-1在表观遗传水平促进内源性基因表达,以及微小RNA介导的RNAa,从而确立了RNAa是一种至少从线虫到人细胞进化保守的细胞机制,并揭示了小RNA基因调控通路的复杂性和功能多样性.     

研究发现长非编码RNA调控RNA聚合酶Ⅰ的转录功能

正长度大于200个核苷酸的长非编码RNA,曾被认为是基因组转录的"暗物质"。然而,近年来的大量研究表明,长非编码RNA参与一系列细胞重要功能调控,如细胞核亚结构的形成、基因表达调控、表观遗传调控等。2017年5月5日的《细胞》杂志报道了长非编码RNA一种全新的功能:调控RNA聚合酶I的转录活性。     

全反式维甲酸对SH-SY5Y细胞全基因组启动子区组蛋白H3乙酰化修饰的影响

为研究全反式维甲酸(all-trans retinoic acid, ATRA, 简称RA)诱导人类神经细胞分化的表观遗传调控机制, 应用染色质免疫沉淀与启动子芯片联合技术(ChIP-on-chip), 对RA诱导24 h后神经母细胞瘤SH-SY5Y细胞中两万余个基因启动子区的组蛋白H3乙酰化修饰状态进行了高通量检测和分析. 首先分别制备RA处理组和对照组的标记探针, 然后将人类基因组启动子芯片与探针进行杂交, 获得RA诱导SH-SY5Y细胞分化早期全基因组启动子区H3组蛋白乙酰化的数据. 结果分析显示, RA处理导致597个基因启动子的乙酰化程度显著升高、647个基因降低. 本研究结果显示上述技术的高效与可行, 并为深入研究RA诱导分化相关基因的表观遗传调控机制奠定了基础.     

代谢调控的新发现

能量代谢一直是最为热门的研究领域之一. 对乙酰化调控代谢的机理的研究发现, 代谢酶类赖氨酸残基的乙酰化修饰与很早就发现的转录调控、反馈抑制、变构调节及磷酸化修饰一样, 是一种广泛存在于原核和真核生物体内的保守代谢调控机制, 即乙酰化修饰不仅可以抑制/激活代谢酶的催化活力、影响蛋白的稳定性, 还可能协调代谢途径中各个代谢酶类的活性, 并在协调不同通路的代谢流分布中发挥更为广泛的生理功能, 进而在细胞整体水平上调控代谢. 最近还发现一些中间代谢物在细胞信号中起重要作用, 不平衡地积累2-羟基戊二酸或减少α-酮戊二酸会对加双氧酶蛋白家族产生重要的影响, 改变包括HIF途径在内的肿瘤相关信号通路, 并可能引起组蛋白甲基化修饰的改变. 由于代谢与人类疾病紧密相关, 这些新的发现在科学界引起了人们广泛的兴趣.     

脂肪细胞分化: 一个故事、两个章节

细胞分化是多细胞个体发育和干细胞实现功能活动的基本过程. 作为诱导白色脂肪细胞分化的体外模型, 小鼠3T3-L1前脂肪细胞系的定向分化过程由依赖于细胞周期特定时相(接触抑制期)的许可阶段和独立于细胞周期的执行阶段所组成. 在接触抑制期, 通过细胞代谢方式、细胞周期调控因子和细胞信号转导通路之间的相互作用, 决定了各种染色质表观遗传修饰因子的活动, 从而导致具备脂肪细胞分化潜能的染色质表观遗传修饰模式的形成. 在随后的执行阶段, 这种分化潜能被激素诱发, 通过复杂的基因调控网络的动态活动, 使各种控制脂肪细胞分化基因表达的转录因子按既定的分化时间表打开或者关闭, 并决定相关的靶基因的表达, 最终导致了脂肪细胞的形成.     

植物DNA从头甲基化的机制

DNA甲基化是一种常见的表观遗传修饰,与基因的表达调控、转座子的沉默及异染色质的形成等紧密相关. DNA从头甲基化是指在新位点建立甲基化修饰的过程.植物中存在多个DNA从头甲基化通路,主要分为RNA介导的DNA甲基化(RNA-directed DNA methylation, Rd DM)及CMTs(CHROMOMETHYLASEs)参与的从头甲基化.Rd DM通路在非编码RNA的介导下靶向建立甲基化修饰,可调控植物多类生长发育过程.伴随着研究的深入,多条非经典的Rd DM通路得以发现,这些通路在转座子的识别和沉默方面有着重要作用.此外,非模式植物中的研究还对CMT3参与从头甲基化的机理进行了探索.基于DNA从头甲基化机制,最近的研究开发了多种靶向DNA甲基化操控工具,这些工具将推进对DNA甲基化功能的认识,并有望进一步用于遗传操控进行作物改良.本文综述了植物DNA从头甲基化机制的最新研究进展,并针对该机制的应用进行了讨论.     

分化和适应相关表观遗传与胃癌转化研究进展

表观遗传修饰在人体细胞分化和适应环境上均发挥重要调控作用.一方面,细胞分化相关表观遗传非常稳定,具有明显的组织器官和细胞类型特异性;另一方面,机体对环境的适应性表观遗传则因环境因素不同而异,稳定性较低.这两类不同的表观遗传修饰在医学上具有不同的转化应用范围.恶性转化是机体组织中少数干细胞对环境致癌因素暴露做出的病理性适应反应的结果——细胞通过去分化重编程,获得无限制增殖和运动侵袭能力,同时拥有分化和适应性表观遗传变化特征.DNA甲基化变异的分析方法极其灵敏,可准确检出组织中少数细胞存在的变化,在识别癌前病变组织中的恶性转化细胞和肿瘤组织中的转移干细胞方面有重要应用前景.在前期研究中,我们已经证明肿瘤抑制基因p16甲基化失活可用作胃等器官上皮异型增生癌变的早期标志物.通过对胃癌发生发展相关DNA甲基化组扫描获得的90余个基因的DHPLC大规模验证,发现GFRA1的去甲基化激活、SRF和ZNF382的甲基化失活可用作胃癌等恶性肿瘤的转移标志物,已经在中、日、韩三国验证队列中得到证明;通过人群研究还发现血浆miR-221等含量的进行性升高可能是胃癌发生的预警信号.     

精子中表观遗传机制及环境对父源表观遗传影响概述

一般认为生命繁衍的过程包括遗传信息的传递和环境因素对优势个体的选择.然而,近年来的一些证据提示,生命体还可主动适应环境因素并发生传代现象,配子以及受精后的表观遗传机制在此过程中扮演的角色虽存争议,但已经逐渐成为生物学研究热点之一.自2009年起,人们认识到精子中存在丰富的表观遗传信息,如DNA和组蛋白修饰,以及小非编码RNA.后续研究进一步发现环境因素,如饮食、压力、化学试剂暴露等,可能通过影响精子表观遗传谱,进而影响后代的表型.由于卵子方面的研究较为有限,本文将主要对精子发生及受精过程中表观遗传信息的调控进行概述,并讨论环境因素通过影响精子表观遗传信息传递给后代的可能机制.     

表观遗传学前沿述评

正表观遗传学是细胞调控基因表达的众多方式之一,它研究基因在不改变其遗传密码或DNA序列的情况下开启或关闭的机制。表观遗传学帮助科学家更好地理解复杂多样的生物过程,如细胞分化、基因组印记和X染色体失活,并通过两个机制过程进行操作:组蛋白修饰(如甲基化、乙酰化、泛素化和磷酸化)以及胞嘧啶碱基对的直接甲基化。作为表观遗传学评估和干预的两种新方法,APOBEC偶联表观遗传测序(ACE-seq)和CRISPR具有显著增强表观遗传学研究及其临床应用的潜力。     

Chk1 C 末端调控结构域对其在DNA 损伤后的核定位及修复活性的影响

DNA 损伤效应激酶Chk1 是一种在进化过程中高度保守的蛋白激酶, 它是联系DNA 完整监控器和细胞周期引擎的关键介导蛋白. 通过对一系列GFP 标记的Chk1 调控结构域缺失突变体细胞核定位变化分析, 发现Chk1 C 末端调控结构域中的34 个氨基酸残基(334~368)参与了调控损伤诱导的Chk1 核积累. 同时通过构建Chk1 及不同Chk1 调控结构域缺失突变体的pXJ41 重组质粒, 并与报告质粒pEGFP-N2 共转染HeLa 细胞, 研究不同Chk1 调控结构域缺失突变体的DNA 损伤修复能力, 同时检测了不同Chk1 调控结构域缺失突变体对细胞周期的影响, 并通过Western blot 检测Chk1 下游靶标Cdc25C 的磷酸化情况进行了Chk1 缺失突变体激酶活性分析. 结果显示, C 末端缺失108 个氨基酸残基(368~476)的CΔ368 活性高于全长Chk1,并且其过表达可诱导细胞G1/S 期阻滞, 延迟细胞周期进程. C 末端缺失142 个氨基酸残基(334~476)的CΔ334 活性与全长Chk1 相当, C 末端缺失188 个氨基酸残基(288~476)的CΔ288几乎没有酶活性, 说明调控结构域包括抑制和激活元件. 通过本研究对Chk1 的功能有了新的更为深入的认识.     

植物体内草酸钙的生物矿化

草酸钙晶体在特化的植物晶异细胞内的形成是一种基本的、重要的生理代谢过程.不同植物草酸钙晶体在形态/结构上存在多样性和种间专一性,它们具有特定的尺寸和形貌,并且成核后晶体的生长和特化细胞的发育间存在显著的协同作用,这表明草酸钙的生物合成不是一种简单的化学结晶过程,而是受遗传和生物大分子的精确调控.被塑造的矿化相在特定的膜包覆空间内经历了各自不同的生物化学途径,最终形成热力学稳定相.草酸钙晶体赋予植物许多不同的功能,主要包括对高容量钙的调节和植物自我保护作用,从而间接地反映出植物在不同生境中进化的印迹.本文介绍了草酸钙晶体在植物体内合成的草酸代谢途径、钙的吸收和累积,主要讨论晶体生长过程的植物调节机制以及体外模拟生物分子对草酸钙结晶动力学过程的调控等,以期揭示植物体内草酸钙的生物矿化机制,并为仿生材料合成和人类病理结石的抑制等提供重要线索.     

cAMP信号通路在维甲酸诱导分化中的作用

维甲酸是一种经典的诱导分化剂,对急性早幼粒细胞性白血病、胚胎癌、黑色素瘤、神经母细胞瘤、卵巢癌等多种组织来源的肿瘤均有明显诱导分化作用.目前普遍认为,维甲酸是通过核内维甲酸受体发挥作用,转录调控肿瘤细胞中异常的基因表达谱使其向正常变化,从而达到诱导分化目的.有研究表明维甲酸诱导分化过程中,除上述机制外,尚有多条信号路径可能参与其中.本文回顾了相关文献.提出cAMP-PKA信号途径是维甲酸实现诱导分化不可缺少的重要组成部分这一概念,并初步探讨了维甲酸与cAMP-PKA信号间相互作用的机制.     

回顾表观遗传学和染色质生物学开拓者C.David Allis传奇的一生

表观遗传学开拓者、染色质生物学先驱查尔斯·戴维·阿利斯(C. David Allis)的猝然离世，立即引发生物医学界广泛而深远的悼念。借助一系列简介、采访、悼文以及相关原始文献，文章系统地回顾了C. David Allis传奇的一生，梳理了C.David Allis影响深远的贡献。其中包含4项原创研究贡献：发现第一个组蛋白乙酰基转移酶；揭示组蛋白H3第10位丝氨酸磷酸化(H3S10ph)与细胞分裂的关系；参与发现第一个组蛋白位点特异性的甲基转移酶；推动组蛋白变体和“致癌组蛋白(oncohistone)”领域的进展。一项理论贡献：提出“组蛋白密码(histone code)”的假说。两项对表观遗传学界的贡献：作为发起人之一，参与对组蛋白修饰酶的系统命名；作为主编之一，编撰Epigenetics专著。     

表观遗传学修饰的遗传模式及其研究进展

表观遗传学是指在DNA序列不发生改变的情况下基因表达发生的稳定、可遗传的变化,主要研究DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA修饰、X染色体失活、基因印记、染色质重塑等修饰对基因表达的调控作用.此外,这些修饰还受到环境因素的影响,并与之共同对细胞和个体的表型产生影响.大量研究表明,表观遗传学修饰在很多疾病包括癌症中都存在异常.然而,这些可遗传的修饰如何向子代传递的机制还不是很明了.本文汇总和概括了近年来本领域的研究进展,为今后在分子水平和个体水平的表观遗传机制的研究及应用提供一定的理论基础.     

金属转运蛋白SLC39A14的代谢性功能研究进展

微量元素是维持人体生理和代谢功能的重要的营养素之一,既可参与人体生理生化功能调控,亦可作为生物大分子的组成或辅助成分,如激素和维生素有机组成.微量元素对维持机体正常生命活动具有重要意义.其中,必需微量元素是机体内不能产生或合成但又是维持生物体正常生理机能不可或缺的,如铁、锰、锌等,主要通过消化道中不同的金属转运蛋白(metal transporter)转运吸收.近年来,随着金属转运蛋白不断被鉴定与发现以及金属转运蛋白的功能研究进展,认为SLC39A14在不同组织中参与铁、锌、锰等必需微量元素转运,并且参与多种生物学功能.基于目前对金属转运蛋白在代谢性器官以及代谢性疾病中的作用机理的了解和认识,本文回顾性总结了金属转运蛋白SLC39A14在不同代谢组织器官的代谢性功能和作用机制.     

Ca2+/CaM参与乙酰胆碱调控气孔运动的信号转导

动物神经递质乙酰胆碱也存在于植物中并参与气孔运动调控. Ca2+/CaM在气孔保卫细胞信号转导中作为第二信使起着重要的作用. 药理学实验证明, 在含Ca2+的介质中, Ca2+通道阻断剂尼群地平及异博定(NIF, Ver)和CaM抑制剂三氟拉嗪(TFP)及W7抑制乙酰胆碱诱导的气孔开放, 但在含K+的介质中不起作用, 推测Ca2+和CaM参与了乙酰胆碱调控气孔运动的信号转导.     

表观遗传学癌症疗法

<正>在早期临床试验中,某些药物可以通过抑制参与表观遗传调控的蛋白质来对抗血液肿瘤在4月7日的2014年美国癌症研究协会(AACR)年会上,来自瑞士洛桑的OncoEthix制药公司声称,在早期临床试验中,通过调控基因表达来治疗癌症的新疗法已经在部分血液系统恶性肿瘤的患者身上起到了效果——相关数据还未发表,仅来自药物I期临床试验。     

体细胞核移植牛肺脏中H19和Xist基因的DNA甲基化状态

在体细胞核移植中, 体细胞的供体核要经过表观遗传修饰的重编程才能获得发育的全能性, 目前认为不完全的表观重编程是导致克隆效率低的主要原因. DNA甲基化是基因组主要的表观遗传修饰方式, 是调节基因组功能的重要手段. 为了探求核移植过程中DNA甲基化的表观重编程是否充分, 利用亚硫酸氢盐测序法分析了印记基因H19和Xist在出生48 h内死亡的体细胞核移植牛和正常对照牛肺脏中的DNA甲基化状态. 结果发现, 体细胞核移植牛中H19基因甲基化程度较低, 与正常对照组相比差异显著(P < 0.05), 并且 9C3个体有3个CpG (第1, 2, 3位)表现出完全非甲基化; Xist基因甲基化程度在体细胞核移植牛和正常对照牛中都较高, 且没有显著差异.