中国常见肿瘤的全基因组关联研究进展

肿瘤的遗传学病因复杂,全面系统地了解遗传变异在肿瘤发生中的作用是一项艰巨任务。全基因组关联研究(genome-wide association study,GWAS)在全基因组水平探讨常见单核苷酸多态性与疾病或其他表型的关联,为了解复杂性疾病的发病机制提供新策略。针对不同肿瘤的GWAS,验证了一些基于候选策略所发现的肿瘤相关变异,发现了一系列新的肿瘤易感基因或染色体区域。主要介绍在中国人群中开展的肿瘤GWAS所取得的一些成果,并在此基础上阐述GWAS为中国常见恶性肿瘤遗传病因学研究带来的机遇与挑战。     

癌症基因组图谱研究计划启动

1986年,癌症研究的先驱雷纳托·杜尔贝科(Renato Dulbecco)在《科学》杂志上宣称:"如果我们希望更多地认识癌症,那么我们现在必需集中精力研究细胞的基因组。我们正处在一个转折点上。"这位诺贝尔奖获得者20多年前的这几句话,是日后成为了人类基因组工程的一次最早的公开倡议。前些年累积的研究成果已经让人明白,癌细胞的大量越轨行为大都来源于对细胞基因造成的损伤以及功能的改变。他写道":我们有两种选择,要么尝试逐个地去发现对恶性肿瘤起重要作用的基因,要么对整个基因组进行测序。"     

癌症起因的争论在继续

癌细胞着实可怕 ,充满着失活的基因 ,染色体的多余或缺失 ,以及许多其他大大小小的遗传异常。研究人员大都同意 ,多数癌症是几种异常变化积累起来的结果———有的变化使某些肿瘤抑制基因消失了 ,有的使促进癌生长的基因激活了。但癌细胞早期怎样会发生如此多的突变和染色体异常的 ,人们看法不一。争论的焦点是基因组不稳定性的作用 :某些先天性缺陷是否使癌细胞的基因组比正常细胞对癌变更具有敏感性。约翰·霍普金斯大学的Ｂ·沃格尔斯坦 (Ｂ Ｖｏｇｅｌｓｔｅｉｎ)认为 ,要认识癌症 ,必需能回答有关基因组不稳性对癌变所起到作用的许多…     

畜禽基因组选择研究进展

基因组选择是同时对高密度全基因组标记的选择, 也是一种标记辅助选择. 此方法能够在提高育种值估计准确性的同时, 通过早期选种缩短世代间隔、降低近交、加速遗传进展. 随着畜禽高密度全基因组SNP 芯片的问世, 基因组选择方法正在影响着传统的畜禽遗传评估体系. 在多数奶业发达国家, 基因组选择方法正逐渐取代传统奶牛遗传评估方法, 成为奶牛遗传评估的“标准”方法. 近年来, 针对基因组选择的方法、影响因素、应用策略和育种方案的研究大量涌现. 基因组选择已经成为当前动物、植物及水产生物遗传育种领域的研究热点. 本文综述了基因组选择的计算方法、准确性的来源及影响因素以及基因组选择在畜禽遗传育种中的应用现状, 同时对当前存在的问题进行总结, 并对基因组选择的理论发展和应用前景进行展望.     

基于多元方差分析的成对肿瘤SNP array数据分段算法

单核苷酸多态性微阵列(SNP array)技术是近年来获得快速发展的一种高通量生物芯片技术,可以有效地对肿瘤细胞中的染色体变异进行检测.本文针对癌症药物治疗前后肿瘤的染色体变异的成对SNP array数据,提出了一种基于多元方差分析二维统计量的全新染色体异常区域分段算法.对模拟SNP array数据的测试表明,该算法可以精确地将成对肿瘤数据异常区域进行分段,其结果明显好于现有的循环二元分割(CBS)算法.同时,ROC性能曲线分析显示本文算法具有较好的抗噪性能.对赫赛汀治疗前后的成对乳腺癌SNP array数据的分析结果显示,该算法可准确地检测出重要致癌基因ERBB2在治疗前后的拷贝数变化.上述结果表明这种基于多元方差分析的算法是一种有效的SNP array数据分析工具.     

肿瘤学：解开由来已久的难题

人类基因组的知识帮助我们了解了肿瘤组织的基因改变。现在已知的肿瘤有100多种。但事实比这更复杂。即使在同一个肿瘤内。也有不同类型的肿瘤细胞。那么。人体对癌细胞的免疫应答如何、机体能否激活肿瘤周围区域，以及能否直接针对肿瘤干细胞进行靶向治疗。抑或从流行病学的角度寻找某些与癌症可能的关联性……     

CRISPR使得癌细胞转攻肿瘤

正作为消灭癌症的一个设想,利用CRISPR培养"癌细胞间谍":通过基因编辑技术使得已经离开肿瘤原发部位并已经扩散的癌细胞成为"冷面杀手",这些"冷面杀手"静静等待原发部位肿瘤细胞,并消灭他们。在一项为期4年的研究工作中,研究人员利用CRISPR技术编辑了那些重回肿瘤原发部位的癌细胞。经过编辑后,这些癌细胞能攻击原发肿瘤细胞,改善了罹患脑肿瘤和乳腺癌脑转移的模型小鼠的存活率。这一研究结果发表在     

水稻功能基因组育种数据库(RFGB):3K水稻SNP与InDel子数据库

水稻是全世界最重要的粮食作物之一.对全球水稻品种资源进行基因组研究,挖掘有利等位基因和指导基于全基因组信息的分子育种具有重大的理论和实践意义,是关系国家乃至全球粮食安全的重大战略问题.本研究通过全球3000份水稻资源(3K水稻)的全基因组重测序,获取了其中质量较好的2859份水稻基因组的单核苷酸多态性(SNP)及小片段插入缺失(In Del)的基因组变异数据,建立了综合性的水稻功能基因组育种数据库的SNP与In Del多态性子数据库.该子数据库包含了3K水稻多态性信息检索、基因组浏览器可视化系统、特定区段基因组数据导出系统等多项功能.本数据库的建立将为研究水稻基因功能、指导水稻全基因组选择育种提供重要平台.     

一种检测鸡基因组甲基化的新方法: F-MSAP

以2个品种鸡亲本及其F1代基因组为实验材料, 使用荧光标记替代甲基敏感扩增片段多态性(methylation sensitive amplified polymorphism, MSAP)方法中的同位素标记, 优化了实验条件, 建立了荧光标记的甲基敏感扩增片段多态性方法(fluorescent labeled methylation sensitive amplified polymorphism, F-MSAP). 结果显示, 鸡个体基因组的甲基化模式分为3种, 甲基化片段约占40%; F1代与亲本比较, F1代甲基化多态模式约有95%来自亲本, 变异的甲基化位点约5%, 虽然变异的甲基化位点数量少但种类多, 共发现14种甲基化程度减弱型, 12种甲基化程度增强型. 结果表明, F-MSAP是一种有效地检测鸡基因组甲基化的方法, 可以用于其他真核生物尤其是基因组复杂、甲基化多态性丰富的高等动植物基因组甲基化研究.     

稻属AA型物种叶绿体基因组的适应性进化

稻属AA型物种包含栽培稻和与其最近缘的野生稻物种,是稻属植物中一个重要的类群.为了探究稻属AA型物种叶绿体基因组的适应性进化,以AA型稻属物种中已经公布的6个叶绿体基因组为对象,利用PAML和Selecton对叶绿体基因进行适应性进化的分析.研究发现,4个基因(matK,ccsA,psbB和rpoC2)经历了正选择作用,并对基因的正选择位点进行了定位,初步分析了正选择位点的变异特点,探讨了正选择位点与蛋白质结构保守性的关系.本研究为深入了解稻属的叶绿体基因及其适应性进化提供了重要参考.     

阻断循环肿瘤细胞免疫检查点HLA-E:CD94-NKG2A抑制肿瘤转移

<正>肿瘤细胞的转移扩散是癌症相关死亡的主要原因.从原发灶肿瘤脱落的循环肿瘤细胞(circulating tumor cells, CTCs)被认为是肿瘤远端转移的“种子”[1].阐明肿瘤细胞转移扩散的潜在机制、开发针对肿瘤转移“种子”细胞的新型治疗策略对抑制肿瘤转移具有重要意义.近年来,随着人们对肿瘤免疫逃逸的认知,实体肿瘤原发或转移灶肿瘤微环境中肿瘤细胞与不同类型的免疫细胞之间的免疫检查点分子已经得到了广泛的研究,并被应用于肿瘤的临床治疗.     

肿瘤生长因子抗体将开创化学疗法新时代

抑制肿瘤细胞生长因子的两项临床试验展示了一条可在未来10年内使癌症化疗面貌焕然一新的途径。Ⅰ期研究正在美国国立癌症研究所(NCI)和纽约市纪念斯隆-凯特林癌中心进行,它包括肿瘤生长因子及其受体的抗体试验。这类抗体能干扰某种肿瘤细胞     

给DNA甲基化检测装上GPS，看肿瘤细胞如何变花样

DNA甲基化对于细胞的正常生长和增殖非常关键,其异常可能导致一系列疾病,包括癌症,因此全基因组DNA甲基化的检测对于疾病的诊断和治疗具有重要意义。文章介绍了复旦大学于文强课题组研发的全基因组DNA甲基化检测方法"导向定位测序(guide positioning sequencing, GPS)"。相比于通用的WGBS(whole-genome bisulfite sequencing),GPS具有精确性高、比对率高、检测成本低、没有序列偏好性,可同时检测表观基因组和基因组学变异等优势。利用GPS对肝癌细胞和组织进行检测和分析,我们揭示了基于DNA甲基化调控的肿瘤转移的"同化共生"新机制。     

1998～2003年:美国人类基因组计划的新目标

在1993～1998的5年计划中，人类基因组计划成功地完成了既定的所有重要目标。我们提出了一项新的1998～2003年的计划，人类DNA测序是其重中之重。一项旨在2003年底前完成整个人类基因组的测序的雄心勃勃的计划已经投入实施、在此过程中，一幅人类基因组序列的“工作草图”将在2001年底产生。此项计划的目标还包括：测序技术的开发；人类基因组序列变异的研究；功能基因组学技术的开发；完成美丽隐杆线虫和黑腹果蝇的测序并启动小鼠基因组的测序；研究基因组研究带来的伦理学、法律和社会学影响；生物信息学和计算生物学研究；以及基因组科学家的培养。     

陈列平:开启“免疫正常化”肿瘤免疫治疗新纪元

癌症免疫治疗,利用抗体阻断介导肿瘤免疫逃逸的通路,尤其是PD-1/B7-H1(PD-L1)通路,可以激活肿瘤免疫反应来控制肿瘤生长,在多种肿瘤治疗中取得了突破性的疗效,从而荣获2018年诺贝尔生理学或医学奖。陈列平最早于1999年克隆B7-H1,并阐明其在癌症免疫中的关键作用,是这一通路应用于癌症治疗的重要奠基人和推动者。文章沿着癌症免疫治疗领域发展的时间轴,回顾陈列平在该领域的重要贡献,揭示PD通路成功应用于癌症免疫治疗的原因和特点,并展望该领域未来的发展方向。     

SARS相关病毒(BJ01株)的全序列及其比较分析

严重急性呼吸综合征(SARS)是一种新发现的急性传染病. 对一株已确认为SARS病原体的冠状病毒(BJ01)进行了全基因组序列测定, 并与其他已知病毒进行了比较分析. 该病毒基因组全长为29.725 kb, 含11个可读框(ORFs), 由1个稳定区和1个可变区组成, 其中稳定区编码RNA依赖性RNA聚合酶, 包括两个ORFs；可变区含有4个蛋白质编码序列(CDSs), 分别编码病毒的4个结构蛋白(S, E, M, N蛋白). 此外, 可变区还包括5个非典型的预测蛋白(PUPs). 此病毒基因的排列顺序与其他已知的冠状病毒一致. 通过与已知RNA病毒的序列比对, 可以确认该病毒属于冠状病毒科(Coronaviridae). 与GenBank中已知的5个SARS相关病毒全基因组序列的比较分析显示, 已在30个核苷酸位置上检出序列差异, 总体突变率为0.1%, 其中15个变异位点在编码区, 可能会导致蛋白质的氨基酸改变(异义突变). S蛋白中已发现3处可能引起该蛋白质物化特征变化的变异, 而该蛋白质可能参与病毒与宿主间的免疫反应. 与病毒包膜形成相关的M蛋白中则已发现两处氨基酸变化. 进化分析表明, SARS病毒可能不是来源于人类, 但没有证据证明是人为制造的. 为了阐明SARS相关病毒的病因学以及排除其他可能的SARS病原体的存在, 仍需进行更深入的研究.     

肿瘤微环境响应聚合物胶束在肿瘤诊疗中的应用

肿瘤微环境(tumor microenvironment, TME)是一种在肿瘤发生发展过程中,由肿瘤细胞与浸润的免疫细胞、基质细胞、血管、细胞外基质和分泌因子等共同构成的特殊生理环境,表现出乏氧、弱酸性、高内源性过氧化氢(H2O2)浓度、高谷胱甘肽(glutathione, GSH)含量,以及部分酶过度表达等特征.目前,基于TME响应聚合物胶束(polymeric micelles, PMs)体系为药物的精准递送提供了新思路,在纳米医学领域引起了越来越多的关注. TME响应PMs,在正常生理环境(如血液)中保持结构稳定,而到达肿瘤组织后,可通过质子化、界面电性翻转、化学键水解等物理化学变化来响应TME的生理特性,提高对肿瘤组织的靶向能力,实现在肿瘤组织中的有效富集.本文回顾了近年来TME响应PMs的研究进展,重点介绍了TME响应PMs的设计思路、响应机制和靶向策略.在对各响应策略进行归纳整理之后,总结比较了各响应策略的优势及其不足.并在此基础上,探讨了TME响应PMs在肿瘤精准诊疗中更多的应用前景.     

漫谈宏基因组学

基因组学随着人类基因组计划的实施而诞生,现已成为后基因组时代一门重要的生命科学学科.研究者已经逐渐习惯于在对生物体的个别基因或蛋白质研究之前,先测定或分析该物种的基因组序列.目前已经知道全基因组序列的真核生物有40多种,而原核生物则多达200多种.这些工作表明,研究人员在基因组序列分析方面已经取得了巨大的进展.但是,对于自然界现存的物种而言,人类所测定的物种依然是少之又少.在原核生物世界中,仅仅是被命名的就达到5700种,而那些未知微生物的种类则可能多达上百万种.     

大数据对肿瘤登记发展的影响

对肿瘤登记和大数据的发展、大数据对肿瘤登记的作用和影响进行了系统回顾,大数据和肿瘤登记近年发展快速,大数据的发展促进了肿瘤登记的发展,而肿瘤登记发展又推动了大数据的进步.在大数据的影响下,肿瘤登记将向以下几个方向发展:(ⅰ)肿瘤登记自动化;(ⅱ)及时收集、整合和更新不同来源的肿瘤数据,提高肿瘤资料的质量、可用性和易用性,推动肿瘤资料的开放和共享,扩展肿瘤资料的应用;(ⅲ)各级医疗卫生信息中心的出现将彻底改变肿瘤登记模式;(ⅳ)采用大数据的技术和方法建立各级肿瘤数据中心;(ⅴ)医院肿瘤登记逐步开展,人群肿瘤登记覆盖率大幅提高,部分省将全民开展肿瘤登记.肿瘤登记自动化的理念和技术,迎合了大数据和肿瘤登记发展的趋势,并可借鉴应用到其他疾病的监测和研究.     

用于肿瘤血管栓塞治疗的智能型DNA纳米机器人

恶性肿瘤(癌症)是危害人类健康的一大杀手.肿瘤的快速增殖高度依赖于肿瘤血管的形成及血液供应,因此堵塞肿瘤血管饿死肿瘤细胞成为继放化疗、手术及免疫治疗之后的又一有效治疗策略.凝血酶(thrombin)可以高效地激活血小板并将纤维蛋白原转化为纤维蛋白,进而诱导血栓形成.而游离的凝血酶在血液中的半衰期很短,并且会引起非特异性的血栓形成,造成健康组织的损伤,大大地限制了该分子在肿瘤栓塞治疗中的应用.寻求可以将凝血酶精准递送到肿瘤组织局部的新方法,实现特异性肿瘤血管栓塞成为亟待解决的难题. DNA纳米折纸技术的快速发展使这一问题得以解决.本团队近期构建了智能响应性纳米机器人,将凝血酶精准高效地递送到肿瘤局部,诱导血栓形成,实现高效抑制肿瘤生长和转移的目的.本文将对该领域近年来的国内外研究进展和本实验室的研究成果进行简单概述,并对该技术领域的发展方向和前景提出一定的展望.