定量与工程生物学在mRNA基因疗法中的应用

信使RNA(messenger RNA, mRNA)作为基因信息的瞬时载体,是一种多功能、灵活及安全的基因治疗手段,但由于mRNA分子的不稳定性和免疫原性,这种基因疗法最初并没有得到普及.在过去几十年里,定量与工程生物学学科交叉融合使得以mRNA为基础的基因治疗方法逐渐从概念验证阶段走向临床治疗阶段.本文从mRNA的功能结构、体外合成mRNA的设计和技术创新等方面阐述了定量与工程生物学在mRNA基因治疗中的应用.借助一些实验室和临床应用案例展示了定量与工程生物学方法指导mRNA药物设计,解决当代医疗问题.有效的工程设计方法将有助于针对各种适应证和遗传背景建立精准的mRNA基因治疗平台.目前,尽管基于mRNA的基因治疗方法在大多数适应证中仍处于预临床阶段,但各种工程与定量生物设计方法的积累可能会为新一代mRNA基因疗法拓宽道路.     

定量工程生物学的化学蛋白质组学支撑性技术

定量工程生物学是一门前沿交叉学科,通过设计-合成-测试-学习-再设计路线将不同的生物元器件组合,形成可以执行特定功能的基因线路,再经过不断优化获得稳定的、可控的基因线路,最后将设计优化后的线路引入不同的生命体,以达到预设的目的.这种变革性的方法可以创建一些能够灵敏感知和响应各种环境的工程系统,但在其中的功能检测环节,化学蛋白质组学技术则成为了测试工程改造生物功能和探究其作用机制的重要工具.随着以非天然氨基酸嵌入、生物正交化学、高分辨率质谱等技术为手段的化学蛋白质组学方法的发展,在复杂环境中解析工程生物的蛋白质组时空动力学变化成为可能,为探究工程改造菌或工程改造细胞的工作原理及其在生物体内的作用机制提供了必要的技术支撑,也为定量工程生物学研究中所需的深度功能测试提供了有效方法.本文主要是概述化学蛋白质组学技术在定量工程生物学研究中的潜在应用.     

肿瘤微环境中的定量工程生物学

定量工程生物学在定量刻画肿瘤微环境方面起到了重要的作用,也推动了肿瘤免疫疗法的机制研究.然而在肿瘤免疫治疗的临床应用中,大部分病人对免疫治疗无响应.因此,免疫治疗的响应机制是研究肿瘤免疫疗法的重点和难点.其中,肿瘤微环境被认为是该研究领域的重要突破口之一.针对肿瘤微环境的定量测量与定量数据分析对肿瘤免疫疗法的机制研究产生积极而深远的影响.例如:利用定量生物学手段解析肿瘤微环境中的细胞种类、基因和蛋白的表达、各种细胞的空间位置、物理和化学因素、细胞外基质等,并建立这些因素与肿瘤免疫疗法效果之间的定量关系;运用工程生物学手段开发嵌合抗原受体T细胞、T细胞受体工程T细胞、树突状细胞疫苗等免疫疗法.本文将主要介绍定量测量方法在肿瘤微环境前沿研究领域内的应用,以及工程生物学在肿瘤的细胞免疫治疗中改造肿瘤微环境的应用.     

自动化合成生物技术与工程化设施平台

合成生物学采用工程化设计理念,对生物体进行有目标的设计、改造,甚至从头合成具有特定功能的"人造生命",用于探索生命活动规律和进行生物技术创新.由于生命系统高度复杂,人工设计的合成生命体很难完全按照预期工作,往往需要长时间的反复调谐.目前,"试错"过程主要依靠研究者手动完成,存在通量低、重复性差、迭代慢等局限.针对这一难题,自动化合成生物技术通过低成本、多循环地完成海量工程试错性实验,提高研究通量和效率,大幅增加实验设计的复杂度和系统性,从而快速实现特定功能,揭示人工生命体的设计原理.近年来,在合成生物学"设计-构建-测试-学习"的各个研究环节,自动化技术正在以前所未有的速度加速发展.与此对应,在全球范围内已建成或在建多个大型工程化平台,用于支撑相关研究和应用.本文旨在对自动合成生物技术的关键要素进行总结,并对合成生物研究基础设施的发展情况和未来方向进行讨论.     

以非天然核酸为遗传物质的人工生命构建

合成生物学/工程生物学通过设计、搭建生物部件甚至生物系统来构建具有新功能的人工生命.其研究内容主要分为3个层次:(1)将现有的天然生物模块进行设计和组装,构建不同于天然存在的调控网络,从而实现新功能;(2)通过人工基因组DNA的全合成进行新生命的构建;(3)通过化学合成部件(修饰核酸、蛋白质、脂类等)创建全新的生物系统乃至生命体.第3个层次的研究也称为化学合成生物学,本文主要集中讨论化学合成生物学中将非天然核酸替代DNA作为遗传物质从而构建人工生命的研究,简要介绍了非天然核酸化学修饰对其遗传物质功能的影响,及以其为基础的人工生命构建的研究现状.这将为我们探讨生命起源、进化甚至外星生命等问题提供新的思路.     

体外合成生物学:无细胞蛋白合成系统研究进展

合成生物学是近年来融合生物、化学和工程等学科的新兴交叉研究领域,推动人类由理解生命到创造生命的革新.体外合成生物学不依赖生命体,在试管等媒介中研究生命活动和规律,是合成生物学重要的前沿领域.作为体外合成生物学最重要的研究平台,无细胞蛋白合成系统利用外源DNA或mRNA直接在体外合成目标蛋白质,不依赖于细胞结构,突破传统生物方法的局限,具有简便、快速、可控性强和绿色经济等优点,同时为理解生命进化和人工创造生命系统提供了重要的研究模型.本文综述了无细胞蛋白合成系统的发展历程、组成、类型、优势等,并对其在高通量蛋白质和药物合成方面的应用进行了总结.     

面向合成生物学的机器学习方法及应用

机器学习的目标是设计可以根据先验知识和观测数据不断改进其性能的算法.该算法可以帮助机器从大量的数据中提取知识,从而提升其在特定任务上的性能.作为数据驱动的方法,机器学习可以有效利用高通量实验技术产生的大批量生物数据,实现合成生物体的功能预测与智能化设计,改变合成生物学的研究范式.本文首先介绍机器学习在合成生物学领域广泛应用的几个模型及方法,如支持向量机、神经网络、生成式对抗网络、深度强化学习等.然后介绍机器学习方法在合成生物学领域的典型应用,如启动子预测、酶催化设计、代谢途径构建、基因线路设计等.本文综述面向合成生物学的机器学习方法及应用,并试图启发读者如何选择和设计机器学习方法用于合成生物学的研究.     

合成微生物群落的构建与应用

自然界中微生物群落的生态网络结构非常复杂,并且难以进行可重复、可控的扰动实验.在实验室里通过"自下而上"的方式构建起来的合成群落具有适中的复杂度和较高的可控性,可以作为数学模型和复杂生态系统研究之间的桥梁.合成微生物群落的研究方法遵循"设计-构建-测试-学习"为核心的合成生物学理念,以人工设计和构建的群落为实验对象,结合定量模型和基因组测序等组学技术,探索微生物生态学的基本规律.在应用方面,基于合成群落的研究对于如何控制和改造复杂的微生物生态系统具有重要的指导意义,目标是通过构建具有可控功能和稳定性的微生物群落来解决人体健康、农业和工业生产、环境治理等重要问题.     

植物生殖的定量细胞学研究进展

当代植物胚胎学的主要任务在于揭示植物有性生殖过程——植物生殖细胞的产生、受精作用以及胚胎发育的基本规律.而植物生殖过程中的复杂问题,必将促使这门学科不断应用各种新的方法和技术来逐步解决.近年来,研究植物生殖的细胞生物学就是植物胚胎学与细胞生物学相互渗透和结合的产物,被认为是一个新的学科生长点.定量细胞学(Quantitative cytology)研究则是这个新的生长点上一个正在迅速发展的方向. 定量细胞学是应用电子计算机技术和数理方法通过对生物细胞的空间形态以及特征参数进行定量分析,从而揭示其结构与功能之间相互关系的一门边缘学科.随着细胞超微结构研     

定量结构-性质关系(QSPR)中的计算方法研究进展

定量结构-性质关系(QSPR)方法是一种将材料的微观定量结构与其某些性能构建关系的方法.通过构建的关系模型可以对具有其他结构的材料性能进行预测, QSPR已成为材料基因组计划的主要实现途径之一.计算方法是决定QSPR模型准确程度、构建速度的主要因素,选择最佳的计算方法对改善QSPR模型预测精度、计算速度等指标至关重要.本文首先对QSPR模型进行了概述,简单介绍了QSPR方法的计算步骤;重点说明了QSPR中分子描述符计算方法、模型优化算法,并对各个方法进行了优缺点分析;最后总结了近些年QSPR中各类计算方法的应用趋势.     

合成生物学在活体功能材料构建上的应用

材料是人类赖以生存与发展的物质基础,代表了一个时代科学技术成果的最前沿.近年来飞速发展的合成生物学,通过改进现有系统或构建全新的生物体系,极大地促进了对生物本身的了解,拓宽了生命科学的应用范围.将构建的生物体系进一步结合材料科学中的设计工具及方法,便诞生了活体功能材料这一概念及领域.与传统材料不同,活体功能材料以活体细胞为结构单体组装材料,活体细胞本身成为材料的工程化设计工具以及技术设想和实现途径的基本单元.将编程后的工程活细胞组装、裁剪成具有生物系统特性的活体功能材料,将活体细胞的自我修复能力等特性融入材料,进一步拓展了原有材料的性能.本文将着重介绍活体功能材料的产生、发展及近年来取得的相关成果,在此基础上对活体功能材料未来的发展进行展望.     

人造系统动力学多元系统传递矩阵法初探

<正>人造系统也称人工系统,是人类为了达到某种目的而构造的系统,例如各种加工系统、运输系统、电力系统、机械系统、武器系统等.现代科学、技术和工程已发展到从全系统动力学角度分析、提高人造系统设计、加工、试验、评估和运用全生命周期能力,以获得期望性能的工程产品的高级阶段,其目标是建立精确的人造系统动力学数学模型并对其快速数值求解,从而准确、快速地预测和提高系统性能^[1].坦克、舰艇、飞机、运载火箭、卫星、汽车、高铁、发电机、电动机、精密机床等各种现代人造系统发展,推动了科技和人类文明进步,是一个国家重大战略布局和综合实力的象征,是国计民生和国家安全的关键标志.由于缺乏先进的人造系统动力学快速计算等理论与软件,现代人造系统发展至今仍面临提高设计性能、提高加工质量、降低试验评估成本、保障运用安全的严峻挑战.     

几何形态学:关于形态定量比较的科学计算工具

形态比较是人类认识世界的重要方法.长期以来,定性比较方法因其简单易用而得到广泛应用.然而定性的形态比较具有很多局限性,远不能满足当前需求.因此,形态定量比较方法势在必行.几何形态学是关于形态定量比较的科学计算工具,主要应用于生物学领域,但其研究方法与理念完全可以移植到其他学科,并具有巨大的潜在应用前景.本文先对其简史、原理及在生物学领域应用的流程进行了简述,接着对其在非生物学领域应用的几个典型案例进行解析,并对还未应用几何形态学但具发展潜力的领域进行概述,提出:如何将相关问题图形化并确保代表性、可比性以及标准化处理,是几何形态学在非生物领域应用的关键所在.最后,对几何形态学的发展前景进行了展望,特别指出其在生物学领域将向规模化和整合化两个方向发展,而应用于其他学科领域时,具有一定的普适性和先进性.最终希望为我国科研工作者在形态定量比较方面的工作提供一些借鉴.     

人类基因组工程

直到最近,人们对于开发大型的、技术性复杂的研究资源的设想才集中于自然科学的领域.过去三十年的科技发展与加速基础科学和医学应用发展的可能已经产生了生物学领域的第一"大科学"的设想——人类基因组工程.尽管这项工程目前仍无完整的定义,然而,与其密切相关的一种长远看法指导着这种设想的发展,那就是对染色体的位置、对50,000～100,000基因的分子组成、及对构成人类基因组的多种调节分子     

系统生物学:一个工程和医学的新视角——来自英国医学科学院和皇家工程院的报告

英国皇家工程院和英国医学科学院2007年2月共同发布了题为《系统生物学：一个工程和医学的新视角》的研究报告。 系统生物学是一个科学和工程研究上的创新性发展，是对一个生物系统的各组成部分之间的相互联系进行定量分析的新兴的方法学。系统生物学运用系统工程的概念，并通过建立数学模型和试验的方法来研究复杂的生物系统，它通过工程科学中的系统分析以及控制和信号理论，在生物学和工程研究之间架起了桥梁，并将对生物医学、健康护理等很多领域产生着广泛的影响。 为使读者及时了解这方面的最新动态，我们特约上海交大医学院顾敏鸣教授等选译了该报告的总论部分，希望引起关注。[编者按]     

取代芳烃类化合物定量结构与活性相关研究

定量结构活性相关(QSARS)法起始于药物和杀虫剂研究,它是通过研究有机物生物活性与结构理化参数之间的相关性来预测新有机物的生物活性,指导新药及杀虫剂的合成,从而减少了不必要的摸索,节省了大量的费用和时间.     

取代芳烃化合物对水生生物的急性毒性与其分子轨道能级的定量关系

定量结构-活性相关(QSARs)常被用来研究同系列有机化合物的某些生物毒性与其分子结构之间的定量相关关系.成熟的QSAR方程可以用来预测未知活性化合物的生物活性,这对于有毒化合物的初步筛选,降低毒性评价工作的昂贵费用都有着重要的意义.本文以“受体学说”和“线性自由能相关理论”为基础,将有机污染物的前线分子轨道能作为一种参数引入QSAR方法,研究了卤代苯、苯胺、苯酚等取代芳烃化合物对水生生物的急性毒性与其理化参数的定量关系.     

生物信息学:生物实验数据和计算技术结合的新领域

大量的蛋白质和核酸数据的积累与理性地分析这些数据中所蕴涵的生物学意义的以重需要,产生了综合生物学研究与计算技术研究等领域最新的交叉性学科“生物信息学”、分别从基因序列或蛋白质结构等生物信息数据库、基因组分析或蛋白质结构分析等常规生物学计算软件、基因组数据库检索或蛋白质空间结构识别与预测等在线生物学计算服务器、人工生命等几个方面,概述了发展中的生物信息学的最近动态和有关信息,并同时提供了相关的热门生     

有机污染物生物富集因子定量预测模型的建立与评价

有机污染物的生物富集因子(BCF)是进行生态风险评价的基础数据. 依照经济合作与发展组织(OECD)关于定量结构-活性关系(QSAR)模型构建和使用的导则, 根据线性溶解能关系(LSER)理论选择理论计算的分子结构描述符, 采用偏最小二乘(PLS)方法建立了8类化合物对鱼类BCF的QSAR模型. 结果表明, Connolly分子表面积(CMA)、平均分子极化率(α)和分子量(MW)对BCF影响最显著, 因此, 分子大小是影响化合物在鱼体内生物富集的最主要因素. 模型具有良好的拟合能力(复相关系数平方R²_Y = 0.868, 均方根误差RMSE = 0.553)、稳健性(交叉验证Q²_CUM = 0.860)和预测能力(外部可解释方差Q²_EXT = 0.755, RMSE = 0.647). 采用Williams图对模型应用域(AD)进行了表征. 所建立的模型, 可以应用于应用域内有机化合物的BCF的预测, 具有潜在应用价值.     

击实粘性土微结构特性的定量评价

微观结构是影响击实粘性土工程性质的一个重要因素.在不同含水量下重塑的粘性土在击实过程中,其结构不断发生变化,并直接影响到土的工程性质.本文应用Videolab图象分析系统,对不同含水量下击实粘性土的微观结构进行了定量分析,提出了3种评价土结构定向性的定量指标,揭示了粘性土在击实过程中性质变化的内在机理