压力应激韧性的神经机制

抑郁症是最常见的精神疾病之一,其患病人群在不断增长.并且,抑郁症的终生患病率为15%～18%,即大约每5人中就有一个人在其一生中经历过抑郁发作.压力应激作为一种环境因素是抑郁症的主要成因之一.经历了压力应激却没有发展至抑郁症的人群具有压力应激韧性(resilience).探索压力应激韧性的神经机制,对抑郁症在临床上预防和治疗将发挥至关重要的作用.本文主要关注压力应激韧性的神经机制的研究进展,首先简要介绍了压力应激韧性研究中常用的慢性社交挫败应激模型(chronic social defeat stress, CSDS),其次重点对压力应激韧性相关的大脑区域在分子、细胞和神经环路水平上的研究进展进行总结,接下来介绍压力应激韧性的临床前机制研究所带来的临床转化,最后讨论和展望压力应激韧性在未来的研究方向.     

抑郁的大脑：抑郁症的神经生物学研究和抗抑郁新药研发

近年来,基因、分子、细胞、影像等实验证据表明抑郁症是和应激密切相关的反复发作的慢性脑疾病,其主要临床症状涉及情绪、奖赏、认知等高级脑功能。随着抑郁症神经生物学研究的深入,基因与环境相互作用导致神经可塑性改变将成为揭示“抑郁大脑”的重要途径,为抑郁症的预防与治疗提供新思路和新途径。     

慢性情绪应激对大鼠行为、神经内分泌和免疫反应的影响: 一个新的情绪应激模型

介绍一种新的情绪应激模式, 即以不确定性空瓶饮水刺激作为情绪应激源, 考察14 d情绪应激对大鼠行为、神经内分泌和免疫功能的影响. 结果表明情绪应激诱发出明显的攻击行为, 激活了HPA轴和交感神经系统, 减少了特异性抗体的产生和血白细胞数目. 而单纯缺水但无空瓶刺激的应激只引起探究行为、HPA轴激活和血白细胞数目降低. 这些结果证明了心理行为因素对行为、内分泌和免疫功能的作用. 该模型可用作拟人类的情绪应激模型(例如愤怒或焦虑), 它有助于进一步研究情绪应激、行为和免疫功能间的复杂关系.     

神经心理学损害:重性抑郁障碍患者自我加工效应的异常

现有的文献证据显示,神经心理学损害已被确立为抑郁症的一个非常重要的特征,但关于抑郁症患者具体的神经心理学损害尚未总结出公认的模型.本研究采用自我面孔识别(self-face recognition,SFR)这一经典的神经心理学范式探讨重性抑郁障碍患者的自我是否受损.本实验招募了18例抑郁症患者和20例健康被试进行SFR测试.实验中采用面孔合成技术测量了与控制组被试相比,抑郁症患者在不同面孔识别任务中所表现出来的面孔识别加工偏向性大小.方差分析结果表明不同被试组别的主效应显著(F(1,36)=7.388,P=0.01).随后的独立样本t检验进一步揭示了抑郁症患者在自我-名人和自我-陌生人任务上分别表现出来的自我偏向(t=2.636,P=0.012)和自我识别偏向(t=2.190,P=0.035)均显著大于对照组.抑郁症患者存在自我加工和自我识别加工的损害,表明抑郁症个体确实存在自我异常水平.以上调查结果为进一步研究抑郁症的病因病理机制提供了新的视角.     

下丘脑AgRP神经元调控食欲和体重研究进展

食欲和体重稳态调控是动物维持生存的重要机制.中枢神经系统内的下丘脑是机体能量平衡调控的中心.下丘脑对外周的各种激素和营养素信号做出反应从而调控能量代谢.下丘脑弓状核内的AgRP神经元是饥饿敏感神经元,在能量缺乏时被激活,从而引起进食行为. AgRP神经元调控食欲和体重的分子机制较为复杂,涉及到激素、神经递质和受体,以及神经元内的多种调控分子(如炎症激酶IKK?).此外, AgRP神经元与下丘脑及下丘脑外神经元之间形成复杂的神经环路,从而调控食欲和体重.本文将从AgRP神经元的上游、下游和神经元内的分子调控机制,以及相关的神经环路作一回顾.     

热休克反应负调节小鼠巨噬细胞IL-18的表达

热休克反应(HSR)是机体或细胞保护自身免受一系列有害刺激的自我保护性反应, 近年来的研究表明它还参与了细胞因子的表达调节. IL-18是调节免疫反应的一个重要的细胞因子. 研究了小鼠巨噬细胞(RAW264.7)中HSR对脂多糖(LPS)诱导的IL-18表达的效应, 结果表明, HSR强烈抑制了LPS引起的IL-18的mRNA的转录和蛋白分泌. 进一步对这一下调效应机制的研究表明, 在热休克细胞中, 介导IL-18表达的转录因子AP-1与IL-18启动子区域(-1120 ~ -1083)的DNA序列结合活性明显下降, AP-1上游激酶JNK的磷酸化水平也显著降低. 上述这些研究结果提示, HSR对IL-18表达的下调效应与JNK/AP-1信号通路的抑制密切相关.     

抑郁症相关的认知与情绪系统脑网络异常

对周围的情境有正常的认知及产生相应的情绪对于人类社会交往有重要意义.与健康人群相比,抑郁个体却对情境有着减弱的认知加工及过强的情绪加工,这反映了大脑中认知及情绪网络功能上存在异常.以脑功能磁共振成像为研究手段,近年来对抑郁症脑机制的研究逐渐增多.这些研究在认知、情绪以及二者交互作用3个方面集中显示了额叶-边缘系统的功能改变.其中,情绪网络异常主要体现在杏仁核和脑岛,并涉及5-羟色胺转运体基因型与抑郁症之间的关系;认知网络异常主要体现在执行控制和默认网络;而抑郁症对二者交互作用的影响则主要体现在杏仁核和背外侧前额叶.了解归纳与抑郁症相关的认知和情绪脑网络异常能够为将来进一步揭示抑郁症发生的神经机制奠定基础,同时为更加深入的研究提供线索.     

发现蛋白激酶IKK抑制细胞凋亡新机制

正[本刊讯]中国科学院上海生物化学与细胞生物学研究所林安宁研究团队修改了为时15年的蛋白激酶IKK(IκB kinase,IκB激酶复合体)抑制肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)诱导细胞凋亡的经典理论,研究成果发表在Cell,2013,152(1):304-315。蛋白激酶IKK是免疫应答、炎症反应、细胞存活和肿瘤发生的至为重要的调控因子。自1997年IKK被克隆     

抑郁认知易感个体的自我参照加工:来自ERPs的证据

以往研究表明,抑郁认知易感个体在面对应激事件时罹患抑郁症的风险更大.与抑郁症个体相同的是,抑郁认知易感个体表现出负性注意偏向,然而是否也存在与抑郁症个体相似的自我关注增强,仍未有实证研究给予验证.本研究采用oddball范式来考察抑郁认知易感个体自我参照加工及其神经机制.运用事件相关电位技术(ERPs)记录个体对4类不同自我相关名字的加工情况.结果发现,在P2和N2的潜伏期上,抑郁认知易感个体对自我相关名字的注意要早于正常个体;在P2和P3成分上,抑郁认知易感个体诱发的波幅显著小于正常个体;在P3成分上,正常个体出现了自我参照加工程度效应,高自我相关名字诱发的P3波幅显著大于中等相关名字,且中等相关名字诱发的P3波幅显著大于无相关名字;然而在抑郁认知易感个体中,高自我相关名字诱发的P3波幅显著大于低和无相关名字,仅存在自我参照效应.结果表明,与正常个体相比,抑郁认知易感个体自我参照加工的程度效应消失,这可能是由于抑郁认知易感个体的自我概念简单化,更加聚焦核心自我,使得其无法精细区分不同自我相关程度的刺激.该结果可以作为未来对抑郁症早期症状识别的预测指标.     

PI3K/Akt信号传递途径与CD3ε介导T淋巴细胞激活和凋亡的调控

利用Western 印迹免疫沉淀及激酶活性测定方法, 研究表达CD8a胞外区-跨膜区和CD3ε胞浆区的融合分子(CD8ε)的Jurkat T淋巴细胞激活与凋亡过程中磷酸肌醇3-激酶(PI3K)和蛋白激酶B(PKB或Akt)表达及酶活性的变化. 结果表明, 在抗CD8单抗诱导的CD8ε Jurkat T淋巴细胞(TJK)激活与凋亡过程中, PI3K及Akt的表达均明显增加, Akt的激酶活性也增加. 而将CD8ε- ITAM中的一个酪氨酸(Y170)突变为苯丙氨酸(Y170F)并在CD8-细胞中表达(T1JK)后, 经CD8单抗刺激未发生细胞凋亡, 而且PI3K和Akt的表达水平及Akt的激酶活性也无明显变化, 表明PI3K及Akt参与了抗体诱导的T淋巴细胞激活与凋亡过程.     

转录因子NF-κB的研究进展

转录因子NF-(B(nuclear factor-(B)是一类普遍存在的、控制着各种基因转录的重要转录调节因子. 促炎症细胞因子、细菌、病毒和紫外照射等细胞外的刺激都能引起NF-κB的激活. NF-κB的不适当表达和激活与各种疾病的发生密切相关. 因此, NF-κB始终是一个非常活跃的研究领域. 结合近来对小鼠巨噬细胞LPS/Toll/NF-κB介导IL-12表达的信号通路的研究结果, 评述了NF-(B信号通路及其调控机理的最新进展. 例如, I(B激酶(IKK)的结构与功能、I(B的磷酸化与泛素化、NF-κB二聚体从胞质向胞核的转位以及启动基因转录的分子机理等, 并探讨了NF-κB在临床上可能的应用前景.     

神经炎症抑制剂用于阿尔茨海默症的药物研发

阿尔茨海默症(Alzheimer’s disease,AD)的致病机制尚不明确,至今仍然缺乏有效的治疗药物,并且临床研究中的候选药物也多以失败告终.因此,对于AD这样一种复杂的疾病,单纯依赖分子靶标的现代药物研发策略难以奏效,迫切需要结合以细胞和动物药效为重心的经典药物研发策略,方有望打破AD新药开发的瓶颈.鉴于神经元的退化和凋亡始终是AD发生、发展的中心环节,因此通过抑制大脑小胶质细胞的过度活化,进而抑制神经炎症的发展可以阻止AD的恶化进程.本文综述了如何通过神经免疫细胞的表型筛选,确立神经炎症抑制剂,进而辅以AD动物模型的体内药效评价,获得能够显著提高模型动物的记忆和认知能力的活性分子,并结合本课题组最新的研究进展,对本领域进行了初步的讨论和展望.     

转录因子BACH1的研究进展

转录因子BTB-CNC同源体1(BACH1)在大多数哺乳动物组织中广泛表达,在氧化应激、细胞周期、血红素稳态、炎症和免疫等方面起到关键的调节作用。近年来关于BACH1在心血管疾病、干细胞多能性维持和肿瘤等方面作用的研究有了突破性的进展。全基因组关联研究提示BACH1与心血管疾病密切相关。BACH1参与缺血性疾病后血管新生、高血压、动脉粥样硬化等多种心血管疾病的发生和发展。BACH1是维持干细胞干性和中内胚层分化过程中的关键因子。BACH1通过重编程肿瘤代谢以及改变上皮 间充质转化表型,促进肿瘤增殖转移,同时可能通过铁死亡抑制肿瘤生长,在肿瘤中有双重功能。BACH1作为一个转录因子,有调控自身表达的能力,并且对下游靶基因具有转录激活和转录抑制作用。细胞表型和状态的不同、体内环境以及共调节因子的招募均会对BACH1的转录产生影响。文章对BACH1研究进展进行综述。     

神经影像大数据与心脑关联:方法学框架与应用

心理科学成为一门成熟科学的必要条件之一是建立心理学概念与神经活动的联系,即心脑关联.当前心脑关联研究通常以心理学概念为出发点形成研究假设,推断脑功能活动特征与心理学概念的关联.心理学概念的形成依赖于观测者的主观经验和一致观念,它们未必反映神经系统的功能组织结构.经过近20年的心脑关联研究,我们仍然难以建立明确而科学的心理学概念与脑活动特征之间的关系.本文综述了当前心脑关联研究的瓶颈、分析其本质原因,并提出以脑为中心、以神经影像大数据为基础的心脑关联研究框架.随后,举例综述新的心脑关联研究框架下神经影像大数据及其方法论.最后,讨论2个实际应用以说明新研究框架对发现心脑关联的独特作用.     

EB病毒潜伏膜蛋白1介导c-Jun/Jun B异源二聚体对p16的调节

EB病毒编码的潜伏膜蛋白 1 (LMP1)是重要的致瘤蛋白, 可活化包括AP-1在内的多个转录因子. 转录因子功能性活化体现在其与靶基因启动子结合, 反式激活靶基因转录, 调节靶基因的表达, 从而发挥其生物学效应. 最近发现LMP1可介导c-Jun/Jun B活性异源二聚体的形成, 为寻找其靶基因提供了重要的依据. 采用生物信息学技术, 确定了c-Jun/Jun B活性异源二聚体调控的潜在靶基因p16; 在此基础上, 利用建立的Tet-on系统调控LMP1表达的细胞系, 采用间接免疫荧光法联合激光共聚焦荧光显微镜技术、Western blot方法、荧光素酶活性检测、Super-EMSA方法和流式细胞术, 探讨LMP1介导c-Jun/Jun B异源二聚体对p16的调节功能. 结果表明, LMP1介导的c-Jun/Jun B异源二聚体可下调p16启动子活性及其表达, 并影响细胞的演进. 该研究在AP-1信号传导通路和细胞周期之间建立了新的直接联系, 从而为肿瘤发病机制研究提供了新的思路和实验模式.     

不同时间尺度的静息态功能脑网络对抑郁症识别的影响

研究显示,功能连接为特征被用于抑郁症机器识别的研究受到人们关注,但不同时间尺度的静息态功能脑网络能捕获抑郁症神经病理信息的水平尚不明确,对抑郁症识别效果的影响也未知.本研究采用非线性回归方法,建立了不同时间尺度的脑网络对抑郁症识别效果影响的模型,并阐明了典型时间尺度的脑网络所捕获的抑郁症病理信息.研究分析了64例临床抑郁症和53例健康对照被试的数据.首先,建立功能脑网络,获得抑郁组显著的功能连接;其次,将显著连接输入支持向量机训练、测试,获得敏感、特异以及精确度;再次,建模识别效果随时间变化的规律,获得识别效果的模型.初具识别能力的网络时间尺度约为46个重复时间(repetition time,TR),主要捕获后扣带回与眶额叶皮层间,右眶部额中回与左角回间,左回直肌与左海马间强化的功能连接.获得最好识别效果的网络时间尺度约为114个TR,且多捕获了右角回与双侧顶下缘角回、额中回间,左杏仁核与左缘上回、右中央沟盖间弱化的功能连接.随时间的增加,脑网络可能捕获某些与抑郁症不直接相关的连接,使识别效果降低.因此,抑郁症识别效果随静息态功能脑网络时间尺度的增加呈现倒U形趋势.这将为进一步研究抑郁症的神经病理机制和提高其智能识别效果提供参考.     

局部元素的知觉组织调制整体知觉的神经机制

先前的行为研究表明, 局部元素组织成复合刺激的方式会影响复合刺激的整体知觉. 本文研究局部元素通过不同的知觉组织(相邻性和形状相似性)形成整体图形时, 加工复合刺激整体和局部性质的神经机制. 复合刺激分别呈现于黑背景(实验一)或由“+”字图形组成的背景(实验二)中, 要求被试判断整体图形或局部图形的封闭性, 同时使用fMRI测量与复合形状的整体/局部性质加工相关的神经活动. 在实验一中, 整体性质加工激活中央枕区皮层; 而在实验二中, 整体性质加工激活右侧下颞叶、上顶叶、下额叶以及左侧顶下回的皮层. 在实验一中与局部性质加工相关的神经活动主要在右侧颞上回, 在实验二中则观察到左侧后部顶下回的显著激活. fMRI结果提示, 局部元素按照不同方式进行知觉组织时, 整体知觉由不同的神经机制完成.     

大气颗粒物生物化学组分的促炎症效应研究进展

大气污染物暴露与呼吸系统疾病、心脑血管疾病、神经退化性疾病之间的关系,已被大量流行病学和基于动物、细胞的毒理学所确认.促炎症效应是污染物尤其是颗粒物影响健康的重要机制之一.然而,颗粒物通过何种过程引起炎症效应,哪些组分是促炎症效应的关键因子,依然不清楚.多环芳烃、重金属等化学组分对颗粒物促炎症效应的贡献已有大量报道.细菌、真菌、病毒、花粉等微生物及其碎片构成的生物气溶胶,基于其配体特征,在激活免疫系统引起炎症反应方面有独有的"优势".但由于对生物气溶胶进行在线监测分析有较大困难,导致缺乏对其种类、浓度等特征的全面了解,从而限制了对颗粒物中生物组分促炎症效应的认识.本文简单总结了大气颗粒物的促炎症效应,从炎症效应机制、不同组分的炎症效应及生物化学组分协同作用3个方面进行了归纳,并提出了开展大气污染健康效应研究的几点新的研究思路和方向建议.     

封面说明

<正>阿尔茨海默症是一种严重危害人类健康的神经退行性疾病,是造成老年痴呆的主要疾病之一,但是至今尚无有效的药物终止或延缓这种疾病的恶化.与正常大脑相比,阿尔茨海默症患病大脑皮质萎缩,沟回增宽,脑室扩大.鉴于神经元的退化和凋亡是阿尔茨海默症发病的中心环节,而脑部的神经炎症是导致神     

转录因子BACH1的研究进展

转录因子BTB-CNC同源体1(BACH1)在大多数哺乳动物组织中广泛表达，在氧化应激、细胞周期、血红素稳态、炎症和免疫等方面起到关键的调节作用。近年来关于BACH1在心血管疾病、干细胞多能性维持和肿瘤等方面作用的研究有了突破性的进展。全基因组关联研究提示BACH1与心血管疾病密切相关。BACH1参与缺血性疾病后血管新生、高血压、动脉粥样硬化等多种心血管疾病的发生和发展。BACH1是维持干细胞干性和中内胚层分化过程中的关键因子。BACH1通过重编程肿瘤代谢以及改变上皮 间充质转化表型，促进肿瘤增殖转移，同时可能通过铁死亡抑制肿瘤生长，在肿瘤中有双重功能。BACH1作为一个转录因子，有调控自身表达的能力，并且对下游靶基因具有转录激活和转录抑制作用。细胞表型和状态的不同、体内环境以及共调节因子的招募均会对BACH1的转录产生影响。文章对BACH1研究进展进行综述。