G蛋白偶联受体及其生物信息学研究

G蛋白偶联受体(G-protein-coupled receptor, GPCR)是一类具有7个跨膜螺旋的跨膜蛋白受体. GPCR的结构特征和在信号传导中的重要作用决定了其可以作为很好的药物靶标. 目前世界药物市场上有三分之一的小分子药物是GPCR的激活剂(agonist)或拮抗剂(antagonist), 这说明该类受体和它们的配基在药物开发和设计中占有极其重要的地位. 以公开数据库中已有的基因组序列和EST序列作数据源, 利用生物信息学手段寻找新的GPCR编码基因(新的药物靶标), 并构建GPCR分子生物学数据库, 一直是GPCR研究领域中的热点. 综合利用生物信息学和高通量配基筛选方法, 寻找可以用作新的药物靶标的GPCR, 进而鉴定出它们的特异性或非特异性配基, 是GPCR研究和药物开发的一个重要方向.     

新型冠状病毒重要药物靶标结构生物学及药物抑制机制研究

迄今为止，新冠病毒肺炎疫情已造成全球近2亿人感染，数百万人因新冠肺炎而罹难。针对疫情病原——新型冠状病毒，人们对其重要药物靶标开展了深入而详实的研究。对药物靶标蛋白三维结构的解析，对于我们了解药物作用机制，以及开发新的药物具有非常重要的指导意义。文章总结了针对新冠病毒主蛋白酶及转录复制复合体的多种结构，分析了药物小分子抑制相应靶标蛋白的机制，以及对于抗击新冠疫情的重要意义。     

基于链接化学策略的固相界面生物功能化

链接化学是诺贝尔化学奖获得者巴利·夏普莱斯教授提出的一套基于快速、高效、几乎定量地合成新化合物的实用方法,为生物靶标、药物设计、药物筛选、基因组学、蛋白质研究,特别是固相界面的功能化提供了新思路、新途径。     

基于深度学习的药物设计方法

药物研发是一个长周期、高投入和高风险的过程。随着科学技术的不断革新，生物医学数据呈爆炸式增长，为深度学习技术在生物医药领域的应用带来了契机，同时也为加速新药研发赋予了前所未有的希望。文章围绕药物设计流程，简要介绍深度学习算法在药物靶标发现、分子生成、基于配体的药物设计和基于结构的药物设计4个主要环节中的应用和研究进 展。     

表皮葡萄球菌双组分调控系统的生物信息学分析

应用序列同源性比较及功能域分析等生物信息学手段, 从表皮葡萄球菌全基因组序列中发现16对双组分调控系统以及2个相对保守的功能域(HATPase_c和REC). 通过与金黄色葡萄球菌和枯草杆菌中的双组分调控系统基因比较, 预测表皮葡萄球菌中同源双组分调控系统基因可能具有参与调控细菌生长、生物膜形成、毒力因子表达等重要生物学功能. 对16对双组分调控系统基因的2个保守性功能域进行空间结构模建, 获得4个相似的组氨酸蛋白激酶HATPase_c功能域模拟结构以及13个相似的反应调节蛋白REC功能域模拟结构, 其中HATPase_c结构在AMP-PNP的结合部位形成袋状结构, 而REC结构中均包含3个天冬氨酸活性位点. 初步实验结果表明表皮葡萄球菌双组分调控系统保守性功能域的生物信息学分析可以为进一步开发相关治疗药物提供潜在的靶标.     

寨卡病毒非结构蛋白NS5的结构与功能研究进展

寨卡病毒(Zika virus, ZIKV)是黄病毒科黄病毒属重要成员,因其能引起小头症、格林-巴利综合征等严重神经疾病引起了全球的关注. NS5蛋白是其基因组编码的最大非结构蛋白,主要包括N端的甲基转移酶MTase(methyltransferase)结构域和C端的RNA依赖的RNA聚合酶RdRp(RNA-dependent RNA polymerase)结构域. NS5蛋白是一个多功能蛋白,不仅负责病毒基因组的复制和加帽过程,而且参与调控宿主的多种天然免疫反应.鉴于其具备重要的生物学功能, NS5蛋白被广泛认为是抗病毒药物设计的重要靶标.近年来,寨卡病毒NS5蛋白的高分辨率结构被成功解析,其生物学功能的研究也取得了重要突破,本文就相关领域的最新进展作一简要综述.     

迎接生物技术时代的到来

生物学药物取代化学药片 虽然目前大多数病人仍继续在按剂量服用小颗粒的化学药片，但时代在进步。30年来的生物学发展以及对人类基因组的深入了解。已经激起了生物学药物的研制热潮，其中许多是经过生物工程方法再造的人体蛋白质。这些具有很大威力的分子，可以改变多年前几乎无法治疗的疾病的预后。     

药物分子设计中的大数据问题

药物创新领域的大数据主要来源于高通量实验、高效能模拟计算、信息化、科技出版物和专利文献4个方面.这些大数据使我们有可能在系统层面上看到药物分子与许多靶标相互作用的新现象、新规律,提高药物创新的效率,也带来新的挑战,如存储、标引/标注和质控、可视化、数据挖掘和计算复杂度等问题.这些问题可以通过在超算和云服务技术的支持下发展并行计算方法而逐渐得到解决.从离散、不完备且信噪比低的大数据中难以找到物质活性与结构之间的连续函数关系,贝叶斯学习机及其与支持向量机、决策树技术的组合是大数据挖掘的发展方向.大数据既是科学实验通量化和社会信息化的结果又是原因,正确解决大数据挖掘问题是提高药物创新效率的核心.     

核酸适配体在肿瘤靶向治疗中应用的研究进展

核酸适配体是一类能够特异性地和靶物质结合的寡核苷酸序列.它可作用于蛋白质、金属离子、小分子化合物、细胞膜表面受体等靶标.其结合能力可与抗体相当甚至更强,同时具有低免疫原性、稳定性好等特点,并可结合各种药物及载体构建多元复合靶向给药系统用于肿瘤靶向治疗,在生物医学领域引起了极大的关注.本文综述了核酸适配体结合化疗药物,或以聚合物、无机纳米粒子(碳纳米管、氧化石墨烯、金纳米粒、介孔二氧化硅、量子点和磁性纳米粒)、树枝状分子、脂质体、胶束等纳米粒子为载体的药物传递系统用于肿瘤靶向治疗的最新研究进展.     

基因大争夺——新世纪的圈地运动

基因主宰着生物界的千姿百态,决定着我们不同的性状。人体共有约10～14万个基因,基因组只有一套,不存在黄种人基因组、白种人基因组之分。一个人的“全基因组”信息可以记录在一张光盘上,将来我们去医院看病时带的不再是病历本,而是一张光盘。诊断时,医生先打开光盘,对一些“候选基因”进行检查,即可对症下药。从现代科学来看人类的所有疾病几乎都与基因有关。     

骨癌及骨质疏松症患者的福音

目前,美国科学家们已发现严重伤害人体骨骼的细胞,从而有望使骨癌及骨质疏松症患者摆脱病痛.他们研究出一种药物可大大减轻骨质疏松病人的疼痛,还能鉴别出可以保护骨骼并阻止骨癌细胞扩散的药物的靶标物质.     

抑郁症研究需借助人类遗传学

<正>美国国立精神卫生研究所(NIMH)前所长、哈佛大学神经生物学院教务长史蒂芬·海曼(Stever Hyman)说,为了揭示抑郁症的分子作用机制,迄今他已收集了超过十万人的基因组数据。长达50年的药物研究,还没有使人们轻易摆脱抑郁症的困扰。虽然药物治疗和心理治疗能帮助一些抑郁症患者成功缓解症状,但同时也有很多治疗是无效的。在临床研究中,一种常见的抗抑郁药     

人类以外的基因组

某些较为简单的生物基因组正在被利用来为人类开发新的药物     

单核苷酸多样性：疾病的起因

随着人类基因组序列测序计划的完成，越来越多的科学家意识到：要想在基因组数据的基础上开发21世纪的有效药物，必须将基因与人的特定条件联系起来。     

中国药物研发的新机遇:基于医药大数据的系统性药物重定位

在科研资源相对有限的前提下,如何提高药物研发的投入产出比,最终为全社会提供安全、有效和廉价的药品,是一个对我国生物医药基础和应用研究均具有重大意义的问题.面对国际上原创新药研发投入逐年增高且失败风险逐年增大的趋势,挖掘已有药物新的适应症(旧药新用或药物重新定位)能够在一定程度上有效规避研发风险、降低研发成本、加快药物上市的步伐从而迅速满足临床用药需求,因而成为众多国际制药企业重视和采用的一种战略.随着药物生物信息学的发展,药物重定位策略正从依赖临床观察的经验性研究,朝着基于大规模组学和医药大数据分析的系统性研究转变.本文将着重介绍国际上一系列用于挖掘和指导药物重定位的医药大数据挖掘方法,如基于基因表达谱联系图、全基因组关联分析、化合物-蛋白互作组、药物副作用等.参考和借鉴上述各种前沿技术,将有助于我国科研工作者开发和改进适应我国国情的药物重定位技术,特别是中药的适应症拓展,从而为我国带来社会和经济效益.     

基于DAP-Seq方法鉴定玉米胚乳特异表达转录因子O2在全基因组水平上的结合位点

Opaque2(O2)是一个调控玉米胚乳发育的重要转录因子.为了揭示O2的转录调控网络,利用DAP-Seq技术挖掘其在全基因组范围上结合位点共检测到11385个位点.通过结合已报道RNA-Seq数据,本研究DAP-Seq共检测到317个O2直接结合并调控的靶基因,其中包括97个已报道ChIP-Seq检测靶基因以及220个DAP-Seq特异检测的靶基因.而基序(motif)富集分析显示, DAP-Seq检测O2结合317靶标基因与220个特异结合靶标基因所富集的基序均与已报道O2结合motif相同.另外, GO富集分析显示,与ChIP-Seq一致的O2靶基因主要参与zein蛋白合成及氨基酸代谢途径,而特异检测的O2靶标基因,除参与上述途径外,还主要参与糖代谢途径以及多个胁迫响应相关途径.本研究利用DAP-Seq技术进一步揭示了O2在胚乳发育过程发挥调控作用,该结果是对前人研究结果的验证和补充.     

中国能否融入分子医学主流?

随着全基因组扫描新技术的涌现和生物信息学的兴起，作为分子医学(Molecular Medicine)基石的人类疾病相关基因图谱的研究日新月异。基因组学必将为医学实践带来深刻的变革；同时，它在临床药物研制、诊断及治疗中日益广泛的应用，还将蕴育巨大的商机。分子医学的发展将引导人类攻克当今一些致命性疾病的诊断、预防、干预及治疗难题，走向辉煌的里程。     

世界卫生组织颁布传统医药指南

世界卫生组织(WHO)最近颁布了新的传统医药指南,旨在对传统药物、补充药物和替代药物起到规范使用的作用。对卫生部门而言,该指南的目的在于帮助国家把可供选择的医疗措施的最好用途介绍给他们的公民。     

打入市场的设计药物

药物设计总是反复试验的过程.药物公司过去常从天然化合物开始,该化合物一般来自人们已在传统医学中使用的本地植物.现在,他们很可能选用化学品,并任意试验它们,看哪一个具有生物活性,这一过程称为筛选.接着,他们选择最佳的候选物,或“提示”     

下一代生物技术的核心：蛋白质组计划

2000年6月26日,人类基因组"工作草图"宣告完成。人的生、老、病、死,都与基因休戚相关,人类基因"工作草图"的完成,将有利于人们预防和治疗疾病,推迟衰老的进程。但是,"工作草图"的完成仅仅是很小的一步,犹如是打开基因组这部"天书"的扉页,要读懂这都"天书",后面还有大量的课题需攻克。例