神经炎症抑制剂用于阿尔茨海默症的药物研发简

阿尔茨海默症（Alzheimer’s disease,AD）的致病机制尚不明确,至今仍然缺乏有效的治疗药物,并且临床研究中的候选药物也多以失败告终. 因此,对于AD这样一种复杂的疾病,单纯依赖分子靶标的现代药物研发策略难以奏效,迫切需要结合以细胞和动物药效为重心的经典药物研发策略,方有望打破AD新药开发的瓶颈. 鉴于神经元的退化和凋亡始终是AD发生、发展的中心环节,因此通过抑制大脑小胶质细胞的过度活化,进而抑制神经炎症的发展可以阻止AD的恶化进程. 本文综述了如何通过神经免疫细胞的表型筛选,确立神经炎症抑制剂,进而辅以AD动物模型的体内药效评价,获得能够显著提高模型动物的记忆和认知能力的活性分子,并结合本课题组最新的研究进展,对本领域进行了初步的讨论和展望.     

Influence of PrP 106―126 on expression of laminin and fibronectin in astrocyte

Astrogliosis is a hallmark of prion disease, but the metabolic alterations of astrocytes remain poorly documented. A synthetic peptide corresponding to amino acid 106-126 of the human prion protein （PrP） has been shown to be toxic to neurons. In this study, the effects of PrP 106-126 on astrocytes were investigated in vitro. The proliferation of astrocytes was significantly （P 〈 0.05） increased when grown in media conditioned with PrP 106-126 （80 μmol/L） from microglia. The expression of laminin （LN） and fibronectin （FN） was examined at both mRNA and protein levels. The results showed that exposure of astrocytes to PrP 106-126 enhanced the expression of LN and FN. The increase of FN in astrocyte cultures required cytokines previously released by activated microglia. This study reveals the expression of LN and FN affected by PrP106-126.     

雷公藤甲素与雷公藤红素对小胶质细胞炎症反应的影响机制

雷公藤甲素与雷公藤红素是雷公藤的主要生物活性成分，具有多种潜在的药理作用与毒性。神经炎症是各种神经退行性疾病的共同特征，小胶质细胞的激活是中枢神经系统神经炎症的主要组成部分。本文用雷公藤甲素与雷公藤红素处理小胶质细胞（HMO6），探究其对小胶质细胞增殖、细胞膜完整性的影响，以及雷公藤甲素对小胶质细胞M1、M2极化的影响。结果表明：与对照组相比，雷公藤红素（10^-4 mol/L）处理HMO6后，细胞增殖抑制率可高达（71.91±16.28）%（P<0.01，n=3），当浓度为10^-5 mol/L时，乳酸脱氢酶（LDH）释放量明显增加（8.58±1.56）%（P<0.01，n=4）；与对照组相比，雷公藤甲素处理HMO6后，对细胞膜完整性无显著影响，但当浓度为10^-5 mol/L时，细胞增殖抑制率可高达（94.31±0.62）%（P<0.01，n=5），与脂多糖（LPS）组相比，雷公藤甲素浓度为10^-7 mol/L时人肿瘤坏死因子-α（TNF-α）释放量显著减少至（264.83±64.25）pg/mL（P<0.01，n=3），人白细胞介素-10（IL-10）释放量减少至（63.48±16.79）pg/mL（P<0.05，n=3）。     

神经病理性疼痛的小胶质细胞机制

小胶质细胞是中枢神经系统内重要的免疫细胞,起递呈抗原、吞噬病原体、分泌多种细胞因子和神经修复的作用。神经损伤后,小胶质细胞会被激活,可释放大量的细胞因子、炎性介质,激活补体,引起神经炎症和神经免疫反应,导致各种神经功能紊乱,引起痛觉过敏和异常痛敏。本文从小胶质细胞的激活、以及激活途径的关键分子TLR4来探讨神经病理性疼痛的发病机制。     

小胶质细胞在不同炎性环境下亚型和功能的演变及其意义

近年来随着对多种神经系统炎性变性病如阿尔茨海默氏病(AD)、帕金森氏病(PD)和多发性硬化(MS)等发病机制的深入研究,显示脑内慢性免疫炎症反应可能是其重要病理特征之一,而小胶质细胞在其中所起的重要作用也日益受到人们的关注。小胶质细胞是中枢神经系统(CNS)的重要组成部分,同时又是脑内的主要免疫效应细胞。正常成年人脑中,小胶质细胞处于相对静息状态,而在免疫炎性反应过程中,小胶质细胞显示激活的细胞形态,在向病灶区移行的同时,可以产生神经毒性分子和神经营养因子,具有致炎和抗炎的作用。因此小胶质细胞的双重性对于理解疾病的发生发展,以及寻找疾病的治疗靶点具有极其重要的理论和实际意义。     

马钱子苷对小胶质细胞活化的抑制作用

为探讨不同浓度的马钱子苷对小胶质细胞活化的抑制作用及其相关分子机制,分离培养了小鼠原代小胶质细胞,用不同浓度的马钱子苷（50、100、200 μmol/L）预处理后,利用脂多糖（lipopolysacharide,LPS）诱导其活化。观察马钱子苷对LPS诱导的小胶质细胞活化、炎症因子释放以及NF-κB信号通路的影响。结果显示:与对照组相比,LPS组小胶质细胞胞体膨大,分泌大量炎症细胞因子,且NF-κB核转移程度增加（P<0.05）,小胶质细胞呈明显的M1型活化状态;低、中、高浓度的马钱子苷干预后,小胶质细胞的细胞总面积和细胞核面积显著减少（P<0.05）;中、高浓度的马钱子苷能使TNF-α、IL-6和IL-1β的mRNA表达水平降低（P<0.05）;中浓度的马钱子苷下调TNF-α和IL-1β的蛋白质水平（P<0.05）;此外低、中、高浓度的马钱子苷可以抑制小胶质细胞内iNOS表达和NF-κB信号通路激活。上述结果表明,马钱子苷可明显抑制小胶质细胞活化,减少炎症因子释放,其作用机制可能与抑制NF-κB信号通路有关。这为马钱子苷应用于神经炎症的预防和治疗奠定了理论基础。     

Purinergic systems in microglia

Accumulating findings indicate that nucleotides play an important role in microglia through P2 purinoceptors. P2 purinoceptors are divided into two families, ionotropic receptors (P2X) and metabotropic receptors (P2Y). P2X receptors (7 types; P2X₁ – P2X₇) contain intrinsic pores that open by binding with ATP. P2Y receptors (8 types; P2Y_{1, 2, 4, 6, 11, 12, 13 and 14}) are activated by nucleotides and couple to intracellular second-messenger systems through heteromeric G-proteins. Nucleotides are released or leaked from non-excitable cells as well as neurons in physiological and pathophysiological conditions. Microglia express many types of P2 purinoceptors and are known as resident macrophages in the CNS. ATP and other nucleotides work as ‘warning molecules’ especially through activating microglia in pathophysiological conditions. Microglia play a key role in neuropathic pain, chemotaxis and phagocytosis through nucleotide-evoked activation of P2X₄, P2Y₁₂ and P2Y₆ receptors, respectively. These findings indicate that extracellular nucleotides are important players in the central stage of microglial function. Received 19 April 2008; received after revision 20 May 2008; accepted 23 May 2008     

神经胶质细胞与HIV相关神经认知障碍

HIV-1相关神经认知障碍(HIV-1 associated neurocognitive disorder,HAND)是艾滋病患者中枢神经系统(central nervous system,CNS)的常见并发症,其患病率高达40%~60%,是40岁以下成人痴呆的最主要原因之一;患者从确诊到死亡的平均时间约为4~6个月,且其发病机理尚待研究.已有的研究表明,HIV-1不感染神经元,但在HAND的发病机制中,神经胶质细胞的过度活化和由此而引发的神经炎症起着重要的作用.本文就神经胶质细胞在HAND的发生发展中的作用进展进行综述.