Sensory neuron sodium channel Nav1.8 is essential for pain at low temperatures

Sensory acuity and motor dexterity deteriorate when human limbs cool down, but pain perception persists and cold-induced pain can become excruciating. Evolutionary pressure to enforce protective behaviour requires that damage-sensing neurons (nociceptors) continue to function at low temperatures. Here we show that this goal is achieved by endowing superficial endings of slowly conducting nociceptive fibres with the tetrodotoxin-resistant voltage-gated sodium channel (VGSC) Na(v)1.8 (ref. 2). This channel is essential for sustained excitability of nociceptors when the skin is cooled. We show that cooling excitable membranes progressively enhances the voltage-dependent slow inactivation of tetrodotoxin-sensitive VGSCs. In contrast, the inactivation properties of Na(v)1.8 are entirely cold-resistant. Moreover, low temperatures decrease the activation threshold of the sodium currents and increase the membrane resistance, augmenting the voltage change caused by any membrane current. Thus, in the cold, Na(v)1.8 remains available as the sole electrical impulse generator in nociceptors that transmits nociceptive information to the central nervous system. Consistent with this concept is the observation that Na(v)1.8-null mutant mice show negligible responses to noxious cold and mechanical stimulation at low temperatures. Our data present strong evidence for a specialized role of Na(v)1.8 in nociceptors as the critical molecule for the perception of cold pain and pain in the cold.     

Inactivation of the proximal NPXY motif impairs early steps in LRP1 biosynthesis

The proximal NPXY and distal NPXYXXL motifs in the intracellular domain of LRP1 play an important role in regulation of the function of the receptor. The impact of single and double inactivating knock-in mutations of these motifs on receptor maturation, cell surface expression, and ligand internalization was analyzed in mutant and control wild-type mice and MEFs. Single inactivation of the proximal NPXY or in combination with inactivation of the distal NPXYXXL motif are both shown to be associated with an impaired maturation and premature proteasomal degradation of full-length LRP1. Therefore, only a small mature LRP1 pool is able to reach the cell surface resulting indirectly in severe impairment of ligand internalization. Single inactivation of the NPXYXXL motif revealed normal maturation, but direct impairment of ligand internalization. In conclusion, the proximal NPXY motif proves to be essential for early steps in the LRP1 biosynthesis, whereas NPXYXXL appears rather relevant for internalization.     

Placental transfer of a human IgG2 monoclonal protein

Résumé Étude du passage transplacentaire à son enfant des sousclasses de l'IgG chez une femme atteinte d'une forme benigne de gammapathie monoclonale. Le transfer de la paraprotéine IgG2 L a été établi avec certitude. Il est très probable que les autres sous-classes sont également transferées. Comparée aux résultats publiés sur catabolisme de l'IgG chez l'adulte, la durée de vie de l'IgG total et de l'IgG2 est très longue chez l'enfant.     

The inference of hierarchical schemes for multinomial data

Data in an experimental array where a nominal dependent variable hasm>2 outcomes may be accounted for by one of a number of possible schemes consisting ofJ successive and/or parallel independentm _i-nomial experiments where m _i =m +J – 1. Each such scheme can be represented by a tree diagram which is presumed to be valid everywhere in the array. A criterion based on likelihood is defined to assess the different schemes. The set of outcome probabilities of a scheme is shown to differ from that of all other schemes almost everywhere in the space of parameters. As sample size increases, the probability of correctly inferring the true tree tends to 1. Using Monte-Carlo simulation of the four-outcome case, we illustrate, for small sample sizes, how this probability depends on the parameters.

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Résumé Une famille de modèles est proposée pour analyser un ensemble de données dont les observations sont faites sur une variable réponse discrète et sur un vecteur explicatif. Chaque modèle est constitué d'une série d'expériences multinomiales dont les résultats sont des regroupements de modalités de la variable réponse. Les probabilités d'observer ces regroupements dépendent du vecteur explicatif selon des équations logistique-lin éaires. On prouve facilement que chaque modèle de cette famille contient le même nombre de paramètres. De plus chaque modèle correspond à une structure d'arbres qui classifie hiérarchiquement les modalités de la variable réponse: un noeud non terminal de l'arbre représente une de ces expériences multinomiales et un noeud terminal représente une modalité.

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Ainsi la probabilité d'observer une de ces modalités est calculée en parcourant le chemin reliant la racine au noeud terminal représentant cette modalité et le choix du modèle est basé sur un critère de vraisemblance calculée comme le produit des vraisemblances évaluées à partir de l'ensemble de données pour chaque noeud non terminal de l'arbre. On démontre que la capacité de prédiction des modalités diffère pour chaque arbre et seul le vrai arbre peut exhiber les vraies probabilités sur presque tout l'espace paramétrique. On y démontre aussi des propriétés asymptotiques du critère qui assurent que le vrai modèle est choisi par ce critère avec probabilité 1. Une étude par simulation Monte-Carlo illustre, dans le cas de petits échantillons, la dépendance de la probabilité que le vrai modèle soit choisi sur les valeurs des paramètres.