Increased exonic de novo mutation rate in individuals with schizophrenia

Schizophrenia is a severe psychiatric disorder that profoundly affects cognitive, behavioral and emotional processes. The wide spectrum of symptoms and clinical variability in schizophrenia suggest a complex genetic etiology, which is consistent with the numerous loci thus far identified by linkage, copy number variation and association studies. Although schizophrenia heritability may be as high as ～80%, the genes responsible for much of this heritability remain to be identified. Here we sequenced the exomes of 14 schizophrenia probands and their parents. We identified 15 de novo mutations (DNMs) in eight probands, which is significantly more than expected considering the previously reported DNM rate. In addition, 4 of the 15 identified DNMs are nonsense mutations, which is more than what is expected by chance. Our study supports the notion that DNMs may account for some of the heritability reported for schizophrenia while providing a list of genes possibly involved in disease pathogenesis.     

Human endoglin as a potential new partner involved in platelet–endothelium interactions

Complex interactions between platelets and activated endothelium occur during the thrombo-inflammatory reaction at sites of vascular injuries and during vascular hemostasis. The endothelial receptor endoglin is involved in inflammation through integrin-mediated leukocyte adhesion and transmigration; and heterozygous mutations in the endoglin gene cause hereditary hemorrhagic telangiectasia type 1. This vascular disease is characterized by a bleeding tendency that is postulated to be a consequence of telangiectasia fragility rather than a platelet defect, since platelets display normal functions in vitro in this condition. Here, we hypothesize that endoglin may act as an adhesion molecule involved in the interaction between endothelial cells and platelets through integrin recognition. We find that the extracellular domain of human endoglin promotes specific platelet adhesion under static conditions and confers resistance of adherent platelets to detachment upon exposure to flow. Also, platelets adhere to confluent endothelial cells in an endoglin-mediated process. Remarkably, Chinese hamster ovary cells ectopically expressing the human αIIbβ3 integrin acquire the capacity to adhere to myoblast transfectants expressing human endoglin, whereas platelets from Glanzmann’s thrombasthenia patients lacking the αIIbβ3 integrin are defective for endoglin-dependent adhesion to endothelial cells. Furthermore, the bleeding time, but not the prothrombin time, is significantly prolonged in endoglin-haplodeficient (Eng ^+/?) mice compared to Eng ^+/+ animals. These results suggest a new role for endoglin in αIIbβ3 integrin-mediated adhesion of platelets to the endothelium, and may provide a better understanding on the basic cellular mechanisms involved in hemostasis and thrombo-inflammatory events.     

The inference of hierarchical schemes for multinomial data

Data in an experimental array where a nominal dependent variable hasm>2 outcomes may be accounted for by one of a number of possible schemes consisting ofJ successive and/or parallel independentm _i-nomial experiments where m _i =m +J – 1. Each such scheme can be represented by a tree diagram which is presumed to be valid everywhere in the array. A criterion based on likelihood is defined to assess the different schemes. The set of outcome probabilities of a scheme is shown to differ from that of all other schemes almost everywhere in the space of parameters. As sample size increases, the probability of correctly inferring the true tree tends to 1. Using Monte-Carlo simulation of the four-outcome case, we illustrate, for small sample sizes, how this probability depends on the parameters.

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Résumé Une famille de modèles est proposée pour analyser un ensemble de données dont les observations sont faites sur une variable réponse discrète et sur un vecteur explicatif. Chaque modèle est constitué d'une série d'expériences multinomiales dont les résultats sont des regroupements de modalités de la variable réponse. Les probabilités d'observer ces regroupements dépendent du vecteur explicatif selon des équations logistique-lin éaires. On prouve facilement que chaque modèle de cette famille contient le même nombre de paramètres. De plus chaque modèle correspond à une structure d'arbres qui classifie hiérarchiquement les modalités de la variable réponse: un noeud non terminal de l'arbre représente une de ces expériences multinomiales et un noeud terminal représente une modalité.

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Ainsi la probabilité d'observer une de ces modalités est calculée en parcourant le chemin reliant la racine au noeud terminal représentant cette modalité et le choix du modèle est basé sur un critère de vraisemblance calculée comme le produit des vraisemblances évaluées à partir de l'ensemble de données pour chaque noeud non terminal de l'arbre. On démontre que la capacité de prédiction des modalités diffère pour chaque arbre et seul le vrai arbre peut exhiber les vraies probabilités sur presque tout l'espace paramétrique. On y démontre aussi des propriétés asymptotiques du critère qui assurent que le vrai modèle est choisi par ce critère avec probabilité 1. Une étude par simulation Monte-Carlo illustre, dans le cas de petits échantillons, la dépendance de la probabilité que le vrai modèle soit choisi sur les valeurs des paramètres.

     

Placental transfer of a human IgG2 monoclonal protein

Résumé Étude du passage transplacentaire à son enfant des sousclasses de l'IgG chez une femme atteinte d'une forme benigne de gammapathie monoclonale. Le transfer de la paraprotéine IgG2 L a été établi avec certitude. Il est très probable que les autres sous-classes sont également transferées. Comparée aux résultats publiés sur catabolisme de l'IgG chez l'adulte, la durée de vie de l'IgG total et de l'IgG2 est très longue chez l'enfant.