青蒿素衍生物的合成

青蒿素(Ⅰ)是我国科学工作者近年来从中药青蒿(菊科植物黄花蒿Artemisia annua L.)中分离得到的具有新型化学结构的抗疟药。几年来的临床试验证明,青蒿素对治疗各类型疟疾具有速效、低毒等优点,并对治疗抗氯喹疟原虫株病人有效;不少地区已将青蒿素作为抡救凶险型疟疾病人的首选药物。其主要缺点是近期复燃率较高,为了寻找疗效好、复燃率小的新化合物,我们对青蒿素进行了一系列的结构改造。     

青蒿素的发现和发展

卫生部中医研究院中药研究所(简称"中研院中药所",现为中国中医科学院中药研究所)屠呦呦及其研究组在对中药进行大量研究基础上,受中医典籍《肘后备急方》的启迪创建了青蒿提取方法,1971年10月获得青蒿抗疟活性化学部位,1972年11月从中发现青蒿素.青蒿素是一个仅由碳、氢、氧3种元素组成、具有过氧基团特殊结构的新型倍半萜内酯,是与已知抗疟药在化学结构、作用机制完全不同的新化合物.临床疗效几乎可达100%,具有速效、高效和低毒等特点.目前,青蒿素及其衍生物是世界上治疗疟疾最有效的药物,青蒿素联合疗法已被用于几乎所有国家和地区的疟区,每年治疗病例一亿以上,降低了全球疟疾的发生率和死亡率,已挽救了数百万人的生命.青蒿素来自中医药、发现启迪于中医药.它是中国传统医学和现代科技紧密结合.融合多学科和行业的系统创新工程,凝聚着一群中国科学家的艰辛和智慧,是中医药对人类健康事业作出的一项巨大贡献.我国政府先后11次给参加这一工程的相关单位授予国家发明奖、国家自然科学奖、国家科技进步奖等各类大奖,屠呦呦也因此获得了2015年度诺贝尔生理学或医学奖和2016年度国家最高科学技术奖.     

从《科学通报》论文到诺贝尔奖——写在青蒿素论文发表40周年

<正>1977年,屠呦呦所在的中国中医研究院等几家单位以"青蒿素结构研究协作组"名义在《科学通报》第22卷第3期首次发表了有关青蒿素化学结构及相对构型的论文《一种新型的倍半萜内酯——青蒿素》,在当年我国没有专利和知识产权保护法规的情况下,抢在外国人前面发表了第一篇论文,表明青蒿素是中国人的发现.2015年,因为从中草药中分离出青蒿素应用于疟疾治     

封面说明

<正>20世纪60年代,疟疾肆虐,氯喹等特效药失灵,国际社会急需新型抗疟药.我国科研人员勇于担当,团结协作,成功研制抗疟新药——青蒿素.青蒿素是一个仅由碳、氢、氧3种元素组成、具有过氧基团特殊结构的新型倍半萜内酯,一个具有独特结构的新化合物,对疟疾有高效、速效作用.以青蒿素为基础的ACT疗法在全球得到广泛使用,年治疗上亿疟疾患者,挽救了数百万人的生命.我国科研人员在青蒿素研究方面取得了丰硕的成果,其中中国中医科学院中药研究所屠呦呦研究员因发现青     

前沿

<正>屠呦呦问鼎国家最高科技奖屠呦呦的突出贡献是创制新型抗疟药——青蒿素和双氢青蒿素。据不完全统计,在过去几十年,青蒿素在全世界共治疗了2亿多人,挽救了数百万人的生命。2011年9月,屠呦呦获得被誉为诺贝尔奖“风向标”的拉斯克奖。2015年10月,因发现青蒿素治疗疟疾的新疗法获诺贝尔生理学或医学奖。如今又被授予     

是非·屠呦呦

<正>金秋十月,全球瞩目的2015年诺贝尔生理学或医学奖揭晓,年逾84岁的中国女药学家屠呦呦凭借抗疟疾药物"青蒿素",成为首位夺得诺贝尔医学奖的中国人。这不仅是屠呦呦及其研究团队的巨大成功,也是中医药走向世界的一个重要里程碑。     

化学生物学在青蒿素靶标与作用机制中的研究进展

青蒿素是中国科学家屠呦呦及其研究团队从黄花蒿中分离得到的抗疟药物,在全世界治疗疟疾的过程中发挥了重要作用.随着屠呦呦2015年获得诺贝尔生理学或医学奖,青蒿素的研究再次成为热点.随着对青蒿素研究的深入,人们发现,除具有抗疟活性外,青蒿素还具有其他药理活性,包括抗肿瘤、抗哮喘等.虽然全世界的学者们发表了大量与青蒿素相关的研究文章,但是其具体的抗疟活性以及抗肿瘤活性作用机制并不明确.青蒿素的作用机制非常复杂,尤其是其激活过程.最近,随着化学生物学平台在青蒿素作用机制研究中的应用,青蒿素研究有了新的突破,本文将着重介绍近年来化学生物学在青蒿素作用机制研究中的最新进展.     

青蒿素可工业化合成研究进展

中国科学家屠呦呦由于在发现青蒿素和治疗疟疾新型疗法上的贡献而获得了2015年诺贝尔生理或医学奖.现如今以青蒿素为先导化合物衍生得到的蒿甲醚和青蒿琥酯等青蒿素类药物是治疗疟疾唯一有效的药物.但目前市售的青蒿素仍是依靠植物黄花蒿的提取,其高效人工合成依然是合成化学领域的一个挑战.由于生物合成青蒿酸的成功实现,使得从青蒿酸到青蒿素的高效化学合成,特别是无光照化学合成工艺的开发,成为人工合成青蒿素能否工业化生产的关键所在.本文从可工业化的角度,简要综述了青蒿素化学合成的研究进展.主要讨论的内容包括青蒿素化学合成的背景、仿生合成的探索以及无光照人工合成的研究等方面,为青蒿素的合成及其相关领域的科研工作者提供一个简单明了的概括.     

青蒿素及其衍生物的抗疟构效关系研究和治疗新适应症衍生物的发现

青蒿素及其衍生物蒿甲醚、青蒿琥酯在抗疟领域取得了巨大成功,尤其对脑型疟疾和抗氯喹耐药表现出很好的疗效.本文首先对青蒿素及其衍生物的构效关系进行了回顾,系统分析了采用量子化学计算、三维定量构效关系分析、还原电势检测,以及分子对接等不同手段对于研究青蒿素衍生物结构优化,阐明其潜在作用机制方面的指导作用.除了抗疟作用,青蒿素及其衍生物还具有显著的免疫调节功能.近年来,通过对青蒿素类化合物开展了以免疫调节活性为导向的药物化学与药理学相结合的系统研究,在青蒿素母体结构上引入新的基团,发现了一批具有更强免疫抑制活性以及口服吸收良好的新型青蒿素衍生物.其次,主要介绍这些新型青蒿素类衍生物在治疗自身免疫疾病方面的研究进展.为了充分挖掘青蒿素骨架在药物研发方面的潜力,从20世纪90年代开始有越来越多的研究开始探索青蒿素及其衍生物的抗肿瘤活性.青蒿素本身或其简单的衍生物,如双氢青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚等的抗肿瘤活性较弱.然而,通过采用向青蒿素骨架中引入水溶性片段、杂多环,以及靶向药物片段等策略,可以获得抗肿瘤活性更好,成药性更高,且具有明确分子靶标的新型青蒿素衍生物.最后,对新型抗肿瘤青蒿素衍生物的设计和改造最新进展进行了综述.     

青蒿素作用机制之谜

青蒿素类药物是抗疟神药,同时也发现还有其他生物活性,但研究者对其作用机制一直存在争论.一般认为,青蒿素的过氧桥是其发挥功能必不可少的基团.青蒿素的作用分为两步:首先被激活,打开内氧键,然后破坏细胞功能.但在具体作用方式上没有定论,引起青蒿素的激活是铁、血红素还是其他如线粒体内某个未知的因子?青蒿素激活后是破坏血红素代谢还是靶向某个特异蛋白还是相对无选择地靶向一系列蛋白?作用部位是液泡还是线粒体?本文将针对青蒿素的作用机制研究现状进行综述.     

伟大的研究

瑞典卡罗琳医学院2015年10月 5日宣布,将2015年诺贝尔生理学或 医学奖授予中国中医科学院的药学 家屠呦呦等三名科学家,以表彰他 们对疟疾等寄生虫病机理和治疗的 研究成果。值得一提的是,屠呦呦 分享了这份诺奖的一半,“以表彰 她对治疗疟疾新药的发现”。这是 中国科学家在中国本土进行的科学 研究首次获诺贝尔科学奖,是中国 医学界迄今为止获得的世界最高奖, 也是中医药成果获得的世界最高奖。 世界上每年有约2亿人感染疟疾,在 全球疟疾的综合治疗中,青蒿素至少 降低了20％的死亡率及30％的儿童死 亡率,仅就非洲而言,每年就能拯 救10万人的生命。对于屠呦呦因青蒿 素而获奖,德国马克斯•普朗克胶体 与界面研究所所长、抗疟疾药物研 究专家彼得•泽贝格尔表示,这绝对 是“实至名归”。青蒿素的发现, 挽救了数以百万计的人特别是儿童 的生命,这项长期且艰难的基础性 研究显示出植物提取物在医药领域 的巨大潜力,将诺贝尔奖颁给这项 “对许多人生活产生积极影响的伟 大研究”再合适不过。     

青蒿素类药物的发展历史*

由于青蒿素的发现和在抗疟领域的使用,在全球范围内,特别是在发展中国家,挽救了几百万疟疾患者的生命,2011年度美国拉斯克临床医学奖颁给了屠呦呦研究员。为了帮助读者更好地了解青蒿素类药物,本文对世界卫生组织推荐的一线抗疟药物--青蒿素类药物的发展历史做一简要概述。     

细数最高科技奖的特殊时刻

<正>巾帼时刻目前只有一位女性获奖者获得2016年度国家最高科技奖的屠呦呦是目前唯一一位女性获奖者。这位发现青蒿素的著名药学家是中国中医科学院研究员。她多年从事中药和中西药结合研究,突出贡献是创制新型抗疟药青蒿素。2015年10月,屠呦呦获得诺贝尔生理学或医学奖,她也因此成为第一位获得诺贝尔科学奖项的中国本土科学家     

踏上新征程,奔向新辉煌

正2015年10月5日,当从瑞典卡罗琳斯卡医学院传来我国药学家屠呦呦获诺贝尔生理学奖或医学奖的消息,那一刻,我国科学界沸腾了,全国人民欢欣鼓舞,我们翘首以盼的中国人首个诺贝尔自然科学奖终于诞生了!此时,与获奖同样使我们感到激动人心的是,屠呦呦研究员对于青蒿素的研究工作,正是通过青蒿素化学结构的首篇论文《一种新型的倍半萜内酯——青蒿素》于1977年在     

基于恶性疟原虫全基因组蛋白信息预测青蒿素的潜在抗疟靶点

结合NCBI分类数据库和KEGG提供的恶性疟原虫3D7株相关蛋白质信号通路信息, 筛选出8个处于信号通路关键位置的蛋白酶, 分别与青蒿素进行分子对接研究. 通过分析它们之间的结合模式, 发现嘌呤核苷磷酸化酶(pfPNP)、肽脱甲酰基化酶(pfPDF)和核糖-5-磷酸异构酶(pfRpiA)等3种蛋白酶与青蒿素的抗疟作用有关, 而青蒿素可能通过干预嘌呤代谢、嘧啶代谢、蛋氨酸代谢、乙醛酸和二羧酸代谢及磷酸戊糖途径产生抗疟效应.     

青蒿素原料生产与资源再生全球战略研究

青蒿素被世界卫生组织推选为抗疟一线药物,中药青蒿原植物黄花蒿(Artemisia annua L.)是青蒿素的主要来源.然而,全球范围内黄花蒿青蒿素含量差异较大,大部分地区野生资源无工业提取价值.本文从全球视角对黄花蒿分布与产地适宜性、引种栽培等青蒿素资源再生进行了分析与阐述,并对原料提取工艺、生物合成和化学合成进行综合分析.通过研究及分析发现,高青蒿素含量黄花蒿生态适宜区主要在中国秦岭-淮河分界线以南,面积1.54×10~6 km~2,占全球分布的77.08%.巴西和美国也有少量分布,面积分别为1.49×10~6 km~2(7.43%)和1.30×10~6 km~2(6.47%).越南和日本有零星分布.优质黄花蒿生态次适宜区包括亚洲东南部、欧洲西部、北美洲南部与南美洲中部.通过黄花蒿新品种培育和规范化栽培可显著提高青蒿素含量.青蒿素资源再生与原料生产为"一带一路"走出去的全球中药资源国家战略实施奠定基础.     

“疟”风“疾”雨,谨慎前行

3月3日,一支小小的青蒿素搅乱了内蒙古平静的夜空,没有这支小小的青蒿素,小刘佳就不能战胜疟疾——这一在中国已消逝很多年的传染病恶魔。那什么是疟疾?它的传播途径是怎样的?我们又该如何防治呢?让我们先听听疟疾的罪魁祸首疟原虫的自述。     

青蒿素与青蒿乙素的化学转化研究——青蒿素转化为异氢化青蒿乙素

我国科学工作者从中药青蒿(又称黄花蒿,Artemisia annua L)中分离得到具有良好抗疟作用的青蒿素(Ⅰ)及其另一主要副产物青蒿乙素(Ⅱ),青蒿素是一个含有过氧基团的新型倍半萜内酯化合物,分子内具有七个手性中心,化学结构较为特殊。我们从青蒿素和青蒿乙素的结构特点以及生源设想出发,认为化合物(Ⅲ)是实现二者互相转化的关键中间体,将无     

青蒿素合成生物学及代谢工程研究进展

青蒿素生物合成途径仅见于青蒿, 但其"上游"途径为真核生物所共有, 可望通过"下游"途径重建, 在真核微生物(如酵母)中全合成青蒿素. 过去10 年来, 青蒿素合成基因被国内外研究团队陆续克隆并导入酿酒酵母细胞, 已成功合成青蒿酸及双氢青蒿酸等青蒿素前体. 由于酵母缺乏适宜的细胞环境, 尚不能将青蒿素前体转变成青蒿素. 因此, 青蒿依然是青蒿素的唯一来源, 凸显出继续开展青蒿种质遗传改良的必要性. 我国科学家采用"开源"或"节流"等策略,已相继培育出多种转基因青蒿植株或品系, 为实现青蒿素的高产、稳产奠定了坚实的基础. 同时, 青蒿素生物合成的限速步骤尤其是终端反应机制已基本得到阐明, 有助于开展青蒿素形成与积累的环境模拟及仿生, 从而为彻底缓解青蒿素的供求矛盾创造先机. 本文最后讨论了产青蒿素前体微生物专利的作用及中国避免这些专利壁垒的方法.     

青蒿素类似物的研究——青蒿素的一些酸性降解反应

青蒿素1是从植物中分离出的新抗疟药,由于它有独特的化学结构和显著的疗效而引人注目。有关它的性质、反应、全合成及其衍生物的研究已陆续报道。为深入进行青蒿素及其类似物的合成(包括同位素标记化合物的合成)、青蒿素类化合物构效关系的研究,进而探索疗效更为优越的药物,寻找合适的起始原料是当务之急。设想青蒿素的降解反应将会提供构型相同的中间体,从而可方便地重建青蒿素骨架。在以往的工作中,青蒿素用硫酸-冰乙