朊病毒疾病将如何发展?

疯牛病是传染性海绵状脑病(朊病毒病)的一种,1985年在英国暴发的疯牛病引起了全世界的关注.发生疯牛病的分子机制是疯牛病病毒诱导细胞型朊蛋白的构象发生变化,从富含?-螺旋的细胞型朊蛋白转变为富含?-折叠的疯牛病病毒,导致这种构象变化的原因目前仍然未知.这类传染性的神经退行疾病目前仍然没有有效的治疗方法.虽然禁止肉骨粉作为动物饲料明显地抑制了疯牛病的进一步流行,但是羊瘙痒病、水貂传染性脑炎和鹿慢性消耗性疾病等朊病毒疾病的流行病学表明朊病毒已经并将持续存在于自然界,而和人类健康息息相关.除朊病毒病外,多种神经退行疾病如阿尔兹海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈病等致病的原因都是由蛋白质异构引起的,因此阐明朊病毒疾病的致病机制对于其他神经退行疾病的研究有重要的借鉴意义.本文回顾了几大类传染型朊病毒疾病的发生历史和现状,依据朊病毒的发生及传播特性指出朊病毒疾病不可能被根除并存在暴发的潜在可能.     

三苯基锡对神经细胞蛋白酶体活性与相关蛋白水平的影响

为研究环境中广泛存在的污染物三苯基锡(TPT)的神经毒性及其机制, 以人神经瘤母细胞(SHSY-5Y)作为实验细胞, 考察了三苯基锡暴露对其蛋白酶体活性、Iκb蛋白、Bax及α-共核蛋白水平的影响. 研究表明, TPT可抑制细胞蛋白酶体活性, 导致泛素化蛋白积累, 影响NFκB途径, 激活细胞死亡过程, 并诱导α-共核蛋白的异常聚集. TPT暴露可以导致神经毒性.     

毒朊：感染的一种新的生物学原理——1997年度诺贝尔生理／医学奖评析

1997年度的诺贝尔生理/医学奖,已由瑞典卡罗林医学研究院向全世界宣布,授予美国生物学家斯坦利·普鲁辛纳(S.B.Prusiner)教授,以表彰他在退行性脑病的蛋白颗粒(毒朊)研究方面的贡献.普鲁辛纳开创性地发现了一种全新的致病因子类型,并阐明了其作用模型的原理.他发现克罗伊茨费尔特-雅各布病和羊瘙痒病均可通过一种感染因子传染,但感染因子中没有找到像细菌、病毒等其他类型病原体具有的遗传物质(DNA或RNA),随后提出了单一蛋白质可能是感染因子,并将这一蛋白质命名为毒朊(prion),意为蛋白源性感染颗粒.为了解释包括人在内的所有哺乳动物正常细胞都存在其编码基因,研究者假设毒朊存在有两种构型,空间变构是其致病的机制.分析总结人类家族性疾病,认为致病性毒朊可以通过常染色体显性遗传,且具有感染性特征.蛋白质变构致病假说的提出并不断得到实验的验证,使经典认为相对独立的遗传性和传染性得到了有机的统一.这一开拓性工作使人们首次意识到除了细菌、病毒、真菌和寄生虫外,变异蛋白质亦可传播疾病;同时为现代医学了解和掌握与痴呆有关的其他疾病(例如阿尔茨海默氏病)的生物学机制提供了基础,并为今后的药物开发和新的治疗方法的研究奠定了基石.本文将介绍蛋白质致病因子—毒朊的发现研究过程.值得提到的是     

四溴荧光素稀土配合物的合成及电学性质

荧光素的衍生物具有抗菌及抗肿瘤活性已有一系列文献报道.近年来,又发现荧光素及其某些衍生物的稀土配合物又具有十分明显的半导体导电性质.本文首次合成了La(Ⅲ)、Ce(Ⅲ)、Pr(Ⅲ)、Nd(Ⅲ)、Sm(Ⅲ)、Eu(Ⅲ)、Gd(Ⅲ)、Y(Ⅲ)等八种稀土离子的四溴荧光素固态配合物.并对其半导体导电性质进行了研究.     

2, 6-吡啶二羧酸钒(Ⅲ,Ⅳ,Ⅴ)配合物透过MDCK细胞单层的能力以及与Caco-2细胞单层的比较

应用MDCK细胞模型研究了有降糖作用的2,6-吡啶二羧酸钒(Ⅲ)、钒(Ⅳ)、钒(Ⅴ)配合物吸收能力和细胞毒性, 并和Caco-2细胞模型的一些结果进行了比较. 用MDCK细胞模型, 实验测得3种钒配合物的表观渗透系数(P_app)分别为7.5 ± 1.0 (V(Ⅴ)-dipic), 1.0±0.2(V(Ⅳ)-dipic), 1.7±0.4(V(Ⅲ)-dipic)(×10^-6 cm/s); 其中V(Ⅴ)-dipic络合物有明显较大的吸收能力, 这和其动物实验中的降糖效果一致. 用Caco-2细胞模型测定得到相近的跨膜渗透能力((P_app=1~3×10^-6 cm/s); 但显著不同的是, 在过量吡啶二羧酸配体存在时, 3种配合物从AP→BL方向的跨MDCK细胞单层的渗透能力有较大的提高, 显示在MDCK上可能存在氧钒配阴离子的主动运输方式. 3种配合物对MDCK细胞的毒性相似, IC₅₀ 为0.6~0.9 mmol/L, 略高于对Caco-2细胞的毒性(IC₅₀ = 1.6~2 mmol/L); 其结果与渗透能力相呼应, 表明钒化合物的吸收、代谢和毒性有着密切的相关关系.     

双膦钌配合物[Ru(η~2-CH_3 COO)(dppm)_2][CH_3 COO]·3H_2O的制备、晶体结构和催化性能

膦钌配合物在均相催化反应中的应用一直受到人们的注意.早期合成的膦钌配合物多半含有单齿的三苯基膦配体.近年来,由于多膦配体的应用,使得许多低氧化态的金属配合物得以稳定和被分离.鉴于它们具有种种有趣的结构和在不对称合成中的重要应用,双膦与手性双膦金属配合物的研究十分活跃.本文报道螯合双膦钌配合物[Ru(η~2—CH_3COO)(dppm)_2][CH_3COO]·3H_2O[dppm=双-(二苯基膦)甲烷]的合成、晶体结构和催化性能.     

[Ptdien]~(2+)与细胞色素c修饰体系的研究

为了阐明影响金属蛋白传递电子的因素,弄清蛋白和底物所形成的中间复合物中氧还中心间的距离对电子转移速度的影响,近年来Gray等将过渡金属配合物修饰在细胞色素c(cyt c),天青朊等金属蛋白的不同残基侧链上,深入研究了所得修饰蛋白的氧还中心间的距离与电子转移速率的关系,在制备金属配合物修饰蛋白时一般采用反应物在室温温育1—3d,并认为改变反应物摩尔比不影响产物的组成.至今未见详细研究反应条件对金属配合     

二肽N-Ac-His-Gly正离子构象的AM1研究

在生物化学的分析与研究中,选择性切割多肽和蛋白质是一种非常有用的手段。除了蛋白酶以外,溴化氰、羟胺等试剂也常用来进行切割。近来发现Pd(Ⅱ)的配合物对含有半胱氨酸(Cys)或蛋氨酸残基(Met)的多肽的选择性水解非常有效,它可以促进与半胱氨酸或蛋氨酸残基相邻的羧基端肽键水解。但最近作者之一,在用Pd(Ⅱ)的配合物选择性切割马心细胞色素c(Cyt c)的过程中观察到,水解位置与以前有所不同。在细胞色素c中,有两个半胱氨酸残基(Cys14和Cys17)和两个蛋氨酸残基(Met65和Met80),而细胞色素c却专一地被切断在His18-Thr19处。不但Cys14-Ala15-Gln16和两个蛋氨酸残基羧端处的酰胺键未被水解,就连Cys17-His18的酰胺键也未水解。这说明在蛋白质大分子中,仅有Cys或Met残基不足以被Pd(Ⅱ)配合物水解,与Cys17相邻的咪唑环N3质子化的组氨酸残基(His18)也许起了重要的作用(在pH=2时,His18咪唑环的N3已从血红素上解离并接受一质子)。我们利用AM1半经验分子轨道方法来计算N-乙酰化二肽N-Ac-His-Gly正离子(以[AcHis-Gly]~+表示)的构象,期望能有助于了解组氨酸残基在切割过程中所起的作用。     

多氯酚类化合物对离体培养细胞的QSAR研究及毒性机理初探

用四唑盐比色法(MTT法)研究了8种多氯酚对小鼠结缔组织成纤维细胞L929, 人肝癌细胞HepG2的急性毒性效应, 并利用正辛醇/水分配系数(K_ow)进行了多氯酚的定量结构-活性关系(QSAR)研究, 得到了有效的毒性估测模型. 在此基础上, 进一步分析了多氯酚结构与细胞毒性机理之间的内在关系, 结果表明2-氯酚(2-CP)、4-氯酚(4-CP)、2,6-二氯酚(2, 6-DCP)、2,4-二氯酚(2, 4-DCP)、2,4,6-三氯酚(2,4,6-TCP)、2,3,4-三氯酚(2,3,4-TCP)均引起细胞凋亡, 而2,3,5,6-四氯酚(2,3,5,6-TeCP)和五氯酚(PCP)更趋向于引起细胞坏死. 为离体细胞水平的毒性风险评估及毒性作用机理的深入研究提供了科学依据.     

脑啡肽类似物和豚鼠“踏步自动作用”

“踏步自动作用”(Stepping Automatism)是探讨中枢运动控制广泛被采用的模型。传统的“踏步自动作用”均用电刺激和踏车(treadmill)相结合的方法在中脑或脊髓猫上引起。我们曾报道化学途径(4-R-2,2,5,5-四(三氟甲基)-氢化咪唑)能在豚鼠诱发出规律的“踏步自动作用”。但直到目前为止,尚未见物理或化学途径诱发的“踏步自动作用”和神经多肽相关的报道.从神经多肽来分析,有关镇痛(例如内啡肽或脑啡肽),睡眠(例如DSIP)和     

铂(Ⅱ)化硫蛋白稳定常数的测定

金属硫蛋白(Metallothionein,MT)富含半胱氨酸,对 Zn~(2+),Cd~(2+),Hg~(2+)和Pt~(2+)等重金属离子具有很强的亲和力.研究发现,预先诱导体内合成金属硫蛋白,可以大大地降低顺铂的毒性.在注射顺铂后的大鼠的正常细胞和癌细胞中都监测到以铂化硫蛋白形式存在的Pt(Ⅱ).显然,深入研究铂配合物与MT的相互作用,对于阐明顺铂等的体内代谢,弄清其肾毒     

轴向配体的改变对细胞色素c式电位的影响

为了阐明血红素蛋白结构和功能关系,弄清轴向第六配体对血红素蛋白生物功能的影响,本文用光透薄层电极(OTTLE),测定了细胞色素c(cyt c)中Met-80被外源配体咪唑(Im)1-甲基咪唑(1-MeIm),1-乙基咪唑(1-EtIm)取代后所形成的Im·cyt c,1-MeIm·cyt c和1-EtIm·cyt c的式电位及电子转移数.     

α-酮戊二酸腙稀土配合物的合成、表征及弛豫性能研究(Ⅱ)──α-酮戊二酸苯甲酰腙Gd配合物的弛豫性能

报道了α-酮戊二酸苯甲酰腙(H₂LPB)配体及它的6 种稀土配合物(La, Pr, Nd, Sm, Gd 和Er) 的合成, 用元素分析热分析红外紫外和核磁共振谱对配合物的组成和结构进行了表征, 通过INVREC.Au 程序用反转恢复法测定了Gd 配合物对质子的弛豫效率, R₁ = 8.05 mmol L^-1 s^-1. 并对Gd 配合物进行了动物急性毒性实验, LD₅₀ = (468.2 ± 30) mg/kg.     

2-乙酰基苯并咪唑缩甘氨酸Schiff碱镨(Ⅲ) 配合物的合成及性质

在甲醇溶液中合成了新型2-乙酰基苯并咪唑缩甘氨酸Schiff碱配体及其镨(Ⅲ)配合物, 通过化学分析、元素分析、质谱、核磁共振谱、紫外-可见光谱、红外光谱、激光拉曼光谱、热分析及三维荧光激发和发射光谱, 进行了分子组成确证及性质研究. 该镨(Ⅲ)配合物的组成为Pr ₂ L ₃ (NO ₃ ) ₃ ·2CH ₃ OH(L= C ₁₁ H ₁₀ N ₃ O ₂ ), 配合物具有特殊的溶解性能, 加水后呈弱酸性, 加酸引起Schiff碱配体离解而溶于水; 加强碱时, 当pH在7~10之间, 随着碱性的增大, 配合物的溶解度增大, 直至其水溶液的pH≥13时才产生氢氧化物沉淀. 该配合物在不同激发光的激发下, 有不同的荧光发射: 当激发光处在波长为200.0~280.0 nm区间, 配合物最强发射峰为290.0 nm, 当激发光处在波长为290~350 nm区间, 配合物发射峰为400.0 nm的荧光宽峰.     

一种东亚钳蝎酸性神经毒素的晶体学研究

蝎广泛分布于世界各地,存在于我国的主要是东亚马氏钳蝎(Buthus martensi Karsch以下简称BmK).其毒腺分泌毒液,经尾部毒针伤害人畜.现在知道,蝎毒液中的有效毒性成分是一组由30-80个氨基酸组成的多肽和蛋白质,具有神经毒性.其毒性作用来自它们与可兴奋膜结合并提高其去极化能力,从而引起从突触前神经末梢来的神经递质的过量释放.这种作用发生在钠通道水平.显然,阐明蝎毒蛋白的三维结构对研究离子通道作用机理和膜中配体-受体相互作用本质有重要意义.同时,由于蝎毒神经毒素形成一族同源蛋白质,并随其一级结构的不同而出现毒性和作用专一性的显著差异,因此它又是研究结构-功能关系很有     

我国血吸虫病疫区残留二噁(口英)毒物的发现及其生态环境意义

二(口恶)(口英)类化合物(dioxins)是多氯二苯并二(口恶)(口英)(简称(PCDDs)和多氯二苯并呋喃(简称PCDFs)两组化合物的统称,它们分别由75个和135个同族体所组成,其中尤以2,3,7,8-TCDD(四氯二苯并二(口恶)(口英))的毒性最大,专家建议人类不受伤害的极限值为10×10~(-9)mg/kg·d~(-1),80年代受到了环境学家的极大重视.含氯芳香族化合物的工业品经常是环境中二(口恶)(口英)的主     

用表面增强拉曼散射、红外反射吸收光谱及X-射线电子能谱研究咪唑在金属银表面的配位聚合反应

咪唑与金属离子形成的配合物不但因作氧化-还原催化剂受到人们的重视,而且具有重要的生物化学意义。但是金属银与咪唑的直接反应迄今未见报道。采用表面增强拉曼散射光谱(SERS)及红外反射吸收光谱,可以直接观察到咪唑在银表面的单分子层的结构。用X-射线光电子能谱(ESCA)对咪唑与银的化学反应作进一步的研究,研究结果证实了从SERS谱及R-A IR谱得出的结论。     

钌取代的Keggin 结构多金属氧酸H6Ru(H2O)FeW11O39·18H2O 的合成、表征及性质

用分步酸化-分步加料-离子交换冷冻法合成了钌取代的多金属氧酸H₆Ru(H₂O)FeW₁₁O₃₉·18H₂O (配合物1), 用电感耦合等离子体光谱(ICP)、红外光谱(IR)、紫外光谱(UV)和X 射线衍射(XRD)等手段对其进行了表征. 结果表明, 该配合物具有Keggin 结构. 用热重-差热分析(TG-DTA)和电化学阻抗谱法测定了所合成的多金属氧酸的热稳定性及质子导电性.     

乳腺癌细胞靶向特异性多肽研究

通过噬菌体肽库技术, 研究能特异性结合并具有携带目的基因进入靶细胞能力的多肽. 以人乳腺癌细胞MDA-MB-231为靶细胞, 与pC89噬菌体肽库共培养筛选出能特异性进入靶细胞的小肽噬菌体. Subtilisin被用于灭活未进入细胞的噬菌体, 进入细胞的特异性小肽噬菌体经细胞裂解、转化E. coli XLI-Blue得到扩增. 经5轮反复共培养, 富集得到能特异性进入乳腺癌细胞的小肽噬菌体. 以RGD-integrin binding噬菌体为对照, 分别检测乳腺癌细胞特异性小肽噬菌体与MDA-MB-231、其他乳腺癌细胞株以及实体瘤细胞株的亲和性. 测序并合成无噬菌体外壳蛋白的特异性多肽(CASPSGALRSC)以标记FITC; 同时为了解氨基酸序列排列对特异性的影响, 合成了调整氨基酸序列排列次序的多肽(CGSLSRAPSAC), 并检测其与人乳腺癌细胞的特异性. 实验获得与MDA-MB-231细胞特异性结合的小肽噬菌体; 合成的无噬菌体外壳蛋白的多肽序列保持与MDA- MB-231细胞的特异性, 并且亲和性高于嵌合蛋白(RGD-integrin). 本研究建立了一种利用噬菌体肽库研究能结合或进入不同细胞的未知多肽的技术; 得到了一条能与MDA- MB-231高特异性结合的氨基酸多肽序列; 这种高特异性呈现氨基酸多肽序列高度依赖性; 该氨基酸多肽具有作为乳腺癌基因治疗高效靶向性载体的潜在临床应用价值.     

铁钌双核配合物的合成及其谱学性质研究

近年来,以钌为中心的光诱导分子内电子转移反应引起人们的极大兴趣。这种由简单分子的适当组装所形成的超分子体系中可能出现十分重要的光诱导电子和能量转移过程。在分子器件和生物过程的基础研究中具有重要意义。本文报道从4,5-二氮芴-9腙和二茂铁醛的缩合物以及顺式-Ru(bpy)_2Cl_2出发,成功地合成了二-六氟磷化双(2,2'-联吡啶)4,5-二氮芴-9腙缩二茂铁醛合钌配合物1,并对它的谱学性质进行了研究。