癌症治疗新思路:靶向肿瘤干细胞

肿瘤干细胞(cancer stem cell/tumor-initiating cell, CSC/TIC)是肿瘤组织中具有很强增殖能力、表现部分干细胞特性的细胞亚群, 在肿瘤对放化疗抗性的产生和癌症的复发中起关键作用. 目前用于靶向肿瘤干细胞的药物多为小分子抑制剂和融合蛋白. 以溶瘤腺病毒为载体携带外源基因表达的新型治疗策略-病毒基因疗法, 在各种抗癌方案中展现出明显的优势, 对实体瘤表现出很好的疗效, 将其应用于靶向肿瘤干细胞的治疗具有良好的发展前景. 根据肿瘤干细胞维持自身功能所依赖的分子机制, 人们制定了一系列行之有效的针对性治疗策略. 本文就目前针对肿瘤干细胞的靶向性治疗的研究进展作一评述.     

嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)免疫疗法:绝处逢生的利剑

<正>癌症,因癌细胞的内源性、异质性和突变抗药性而难以治愈,被称为"不可逆转的细胞损伤"。目前癌症治疗的常规方法包括手术、放疗和化疗,都不能达到彻底治愈的效果。同时,放疗和化疗都会对机体的正常细胞,尤其是生长分裂旺盛的细胞,如造血干细胞造成损伤。癌症干细胞(cancer stem cell,CSC)的存在,也给术后的复发增添了风险。作为一种针对人体免疫系统而非针对肿瘤的疗法,癌症免疫疗法(cancer immunotherapy)近年来取得的一系列突破性成果得到了广泛的关注。     

对话王福生:肿瘤的免疫治疗研究

正恶性肿瘤是导致人类死亡的重要原因之一.2015年我国约有429万癌症新发病例,另有280万人因癌症去世,相当于每天有约7700人死于癌症.受经济快速增长、生活方式的改变、自然环境的破坏、环境污染以及人口老龄化等因素的影响,恶性肿瘤的发病率呈现大幅度增加的趋势.肿瘤发生是体细胞基因突变的结果,正常机体每天都有许多细胞可能发生突变,但并不一定会导致肿瘤.根据"肿瘤免疫编辑"(Cancer Immunoediting)学说,免疫系统与肿瘤的相互关系可以分为三个不同的阶段,即"清除"(elimination)、     

实验筛选到针对肿瘤干细胞的化合物

假设：肿瘤干细胞 人作为一个成体的存在是起始于一个细胞分裂之后由于所处环境及位置或其他一些目前仍未洞悉等因素的影响而发育成为不同的组织、器官。这就是所谓的全能性干细胞。而在成体内也存在着一些干细胞被称为成体干细胞,它们作为干细胞但是不能发育成一个个体．只能发育成特定的组织来源的细胞．譬如造血干细胞等。这些干细胞均具有两个特性：自我复制的能力和分化为其他细胞的能力;而肿瘤干细胞假设的提出即基于此。也即认为在肿瘤组织作为一个器官,其中存在着一群细胞。尽管数量很少,但是它们可以自我复制而且可以分化为其他种类的肿瘤细胞对人体造成相应的危害：而肿瘤经过治疗后复发和转移就是因为这群细胞发挥作用所致。     

利用纳米技术靶向肿瘤干细胞的研究进展

肿瘤作为一个复杂的组织,其中的肿瘤干细胞在肿瘤的生长、转移和复发过程中发挥至关重要的作用,因此靶向肿瘤干细胞治疗为肿瘤治愈提供了新的思路.新兴的纳米技术为克服传统药物的局限、有效靶向与杀伤肿瘤干细胞创造了可能.本文概述了肿瘤干细胞的特点,总结了目前靶向肿瘤干细胞的药物研究进展,并对靶向肿瘤干细胞纳米技术的应用进行了总结与展望.     

是否要重新评价拉马克

定向突变是获得性遗传的基础,自从Luria和DeIbruck的波动试验否决了定向突变后,拉马克学说遭到摈弃.但Cairns认为,波动试验只是证实了随机突变——选择留存机制,并不能否定有定向突变存在.随后,已有大量实验证实,生物在进化过程中并不总是被动地承受选择,有时也会主动地改变自己的遗传结构以适应环境.如果确有这种情况,那么,对拉马克我们就应换一种角度观察了.     

封面说明

正合成致死是指两个非致死性基因同时失活导致细胞死亡,是生命活动中一个重要的现象.肿瘤的发生是体细胞基因信息在结构或功能上变异累积的结果.癌细胞在基因水平上存在成千上万的分子突变,但实际上只有少数突变是肿瘤形成所必需的,我们把这些突变称为驱动突变.靶向驱动突变在肿瘤治疗中取得了巨大成功.然而,许多驱动突变不能直接被小分子或抗体靶向,例如功能性缺失驱动突变     

成体干细胞的可塑性及其在再生医学应用中的思索

近年来, 随着对胚胎干细胞研究的不断深入, 以及在此基础上对成体干细胞生物学特性的逐步认识, 人们发现, 成体干细胞除了具有较强的自我更新和增殖、分化潜能外, 还具有可塑性. 成体干细胞可塑性现象的发现, 使得人们对于今后应用它们进行细胞再生治疗以替代因损伤或疾病导致的组织缺损而充满希望. 尽管成体干细胞可塑性的发生机制及其在再生医学中的应用等问题尚存争议, 对于这些基本问题的深入探索无疑会使成体干细胞在未来的细胞和组织工程中具有广阔的应用前景.     

大荔黄土-古土壤序列δ13CSC值及其古环境意义

对最近250 ka大荔地区两个剖面全岩碳酸盐的碳同位素组成进行了分析, 初步探讨了影响黄土-古土壤序列δ13CSC值的因素及其古环境意义. 大荔黄土-古土壤序列δ13CSC值与磁化率的变化基本同步,δ13CSC曲线的负峰分别对应着不同的古土壤发育期. 研究认为, 植物成因CO2的介入会导致δ13CSC值降低, 降低的幅度主要与古植被发育程度和古湿度有关, 植被中C4植物的相对含量可能仅影响其次一级的变化. 低δ13CSC值大体上指示了植被相对丰富、气候湿润的环境状况. 倒数第2次间冰期以来, 大荔地区植被发育最差、最干旱的时期是L2的黄土堆积期; 而植被最为丰富、气候最湿润的则是末次间冰期. 发生在MIS(深海氧同位素)第3阶段晚期即 40～30 kaBP的青藏高原"高温大降水事件"的水文效应已波及气候相对湿润的关中地区, 对当地植被和湿度均产生了明显影响.     

分化和适应相关表观遗传与胃癌转化研究进展

表观遗传修饰在人体细胞分化和适应环境上均发挥重要调控作用.一方面,细胞分化相关表观遗传非常稳定,具有明显的组织器官和细胞类型特异性;另一方面,机体对环境的适应性表观遗传则因环境因素不同而异,稳定性较低.这两类不同的表观遗传修饰在医学上具有不同的转化应用范围.恶性转化是机体组织中少数干细胞对环境致癌因素暴露做出的病理性适应反应的结果——细胞通过去分化重编程,获得无限制增殖和运动侵袭能力,同时拥有分化和适应性表观遗传变化特征.DNA甲基化变异的分析方法极其灵敏,可准确检出组织中少数细胞存在的变化,在识别癌前病变组织中的恶性转化细胞和肿瘤组织中的转移干细胞方面有重要应用前景.在前期研究中,我们已经证明肿瘤抑制基因p16甲基化失活可用作胃等器官上皮异型增生癌变的早期标志物.通过对胃癌发生发展相关DNA甲基化组扫描获得的90余个基因的DHPLC大规模验证,发现GFRA1的去甲基化激活、SRF和ZNF382的甲基化失活可用作胃癌等恶性肿瘤的转移标志物,已经在中、日、韩三国验证队列中得到证明;通过人群研究还发现血浆miR-221等含量的进行性升高可能是胃癌发生的预警信号.     

分子减速进化的普遍性研究

分子水平“中性突变”的发现与“中性学说”的提出丰富了人们对生物进化尤其是分子进化的认识,同时对达尔文主义提出了严峻挑战.中性论者认为:分子水平的绝大部分突变对生物体既非“有利”,亦非“有害”,而是中性.它们主要是通过在群体中的遗传漂变被随机固定或消除,因而具有恒定的,与生物世代长短无关的突变速率.60年代中期Zuckerkandl等提出的“分子进化钟”假设(即分子进化速率在整个物种演化中恒定)是中性理论的主要支柱.但此假设自问世以来就一直存有争议,只是由于双方均采用相对分子进化速率(为两物种分子进化速率均值),双方的证据均不能让对方信服.为解决此论争,我们建立了绝对分子进化速率(指单一物种分子进化速率)计算方程,揭示多系-集落刺激因子(multi-CSF)与GM(粒单系)-CSF在哺乳动物进化中不遵守“分子进化钟”,其进化速率随物种进化程度提高而降低,即呈现“减速进化(slow-down evolution)”.为判断此现象的普遍性,本文系统分析了4种不同蛋白质从单细胞原核生物到单细胞真核生物、植物、节肢动物,直至灵长类中人的绝对分子进化速率的变化情况,证明“减速进化”在不同蛋白质/酶中,在不同物种进化中均普遍存在,因而推测为一种普遍的规律.此外,本文还尝试了用此规律来分析、估计相近物种(     

两性小鼠核移植胚胎干细胞系的建立及其在胚胎干细胞多能性评估中的研究

治疗性克隆的安全性与风险性是阻碍治疗性克隆发展的关键环节之一. 由于受到社会伦理问题的限制, 人胚胎干细胞的多能性检测只能通过畸胎瘤的方式鉴定, 与传统的小鼠生殖系嵌合鉴定方式不同. 但是两种多能性检测方式之间的区别还不清楚. 本研究利用遗传突变两性小鼠心肌成纤维细胞作为核移植供体细胞, 构建核移植胚胎, 经过体外培养获得克隆囊胚, 建立核移植胚胎干细胞系. 对胚胎干细胞系的鉴定结果表明, 两性小鼠核移植胚胎干细胞系表达所有小鼠胚胎干细胞系多能性及特异的分子标记, 如碱性磷酸酶活性, Oct4, Nanog, SSEA-1等, 干细胞注射到免疫缺陷小鼠(SCID)体内能够形成含有三胚层分化附属物的畸胎瘤组织, 证明两性小鼠核移植胚胎干细胞系具有多能性. 但通过囊胚注射的方式获得的二倍体嵌合小鼠经过交配不能获得生殖系嵌合的小鼠, 因而两性小鼠核移植胚胎干细胞系并不具有全能性, 说明体内形成三胚层分化附属物的畸胎瘤组织并不能替代传统的生殖系嵌合, 提示在人治疗性克隆胚胎干细胞系多能性鉴定中, 仍然需要更多、更严格的标准, 进而最大程度地降低治疗性克隆临床应用的风险性.     

生命起源的学说之争与研究发展史

自从2000多年前,古希腊思想家、哲学家亚里士多德（Aristotle,公元前384-322）倡导"自生论"以来,人类关于生命起源的认识与研究一直都在不断深入和发展。纵观历史,可见其发展既有持续性,又有阶段性。经过一定阶段的发展或学术争论之后,往往又有个突破性发展时期。学说之争关于地球上的生命起源问题,人类历经2000多年的探索和研究,到目前仅流行的学说或观点就不下数十种。但如果从学说或理论方面来概括,所有这些理论或学说又都可以归结为两大类,一是主张地外起源的"宇宙胚种论";一是主张地表起源的"化学起源说"。从根本上来看,…     

肿瘤学：解开由来已久的难题

人类基因组的知识帮助我们了解了肿瘤组织的基因改变。现在已知的肿瘤有100多种。但事实比这更复杂。即使在同一个肿瘤内。也有不同类型的肿瘤细胞。那么。人体对癌细胞的免疫应答如何、机体能否激活肿瘤周围区域，以及能否直接针对肿瘤干细胞进行靶向治疗。抑或从流行病学的角度寻找某些与癌症可能的关联性……     

达尔文主义与分子进化论

中性学说的出现是进化论发展的必然结果,它对在分子水平上生物进化的现象和规律的探索是有积极意义的。看来,中性突变是存在的,它是潜在的有利突变,是遗传的一种稳定机制。分子进化的主角不是中性突变,而是有利突变,有利突变通过自然选择,促进生物进化。生物进化是偶然性与必然性的统一。所谓基因突变的偶然性是,突变不考虑对生物生存是否有利或有害。偶然性为生物进化     

鸡胚卵黄囊造血期淋巴样细胞E花环、ANAE试验及其形态学观察——(Ⅰ)光学显微镜下

胚期造血三阶段学说已逐渐为众人所接受。胚期卵黄囊是最早的血液生成场所,并认为是所有造血干细胞的来源。此期造血干细胞主要产生胚红细胞系。但迄今为止,卵黄囊造血干细胞的发生与分化的研究还不充分,造血干细胞及其后代的形态学鉴别尚难作出,尤其     

细胞中的“超能战士”——干细胞

<正>人体干细胞自我更新和产生新组织的潜能几乎是无穷的,这些特性使得干细胞成为实验室,乃至医学应用上的重要工具。在生物学或医学研究领域,干细胞作为一种有效的治疗手段,其潜能令人难以置信。那么,干细胞是什么?它从何而来?在医学上又有哪些惊人的潜能呢?干细胞从哪里来人体大约由60万亿个细胞组成,这些细胞分属220种细胞类型,各自具有不同的功能。人体机能庞大复杂,却杂而不乱,原因就在于支撑人体的几百种细胞都源于精子和卵子的结合体——受精卵,由它再分化出人体内所有类型的细胞。从这个意义上来说,受精卵是超能的。受精卵发育成胚胎,进而发育成胎儿。而早期未分化的胚胎细胞也是干细胞家族的一员,即"胚胎干细胞"。所谓"干细胞",就是始终存在     

转录因子BACH1的研究进展

转录因子BTB-CNC同源体1(BACH1)在大多数哺乳动物组织中广泛表达,在氧化应激、细胞周期、血红素稳态、炎症和免疫等方面起到关键的调节作用。近年来关于BACH1在心血管疾病、干细胞多能性维持和肿瘤等方面作用的研究有了突破性的进展。全基因组关联研究提示BACH1与心血管疾病密切相关。BACH1参与缺血性疾病后血管新生、高血压、动脉粥样硬化等多种心血管疾病的发生和发展。BACH1是维持干细胞干性和中内胚层分化过程中的关键因子。BACH1通过重编程肿瘤代谢以及改变上皮 间充质转化表型,促进肿瘤增殖转移,同时可能通过铁死亡抑制肿瘤生长,在肿瘤中有双重功能。BACH1作为一个转录因子,有调控自身表达的能力,并且对下游靶基因具有转录激活和转录抑制作用。细胞表型和状态的不同、体内环境以及共调节因子的招募均会对BACH1的转录产生影响。文章对BACH1研究进展进行综述。     

学习、记忆与物质的关系

近二十年来,现代神经生理学和生化学关于学习和记忆的研究,有着飞跃的进展。学习和记忆是思维的最基本环节,它们与大脑中神经细胞内具有记忆信息功能的多肽合成代谢有密切的关系。这一发现不但较之巴甫洛夫关于思维的条件反射学说有了很大的进展,而且进一步涉及了条件反射学说的物质基础问题。辩证唯物主义关于意识的认识,从自然科学的角度讲是建立在巴甫洛夫学说基础之上的。但巴甫洛夫对于条件反射学说的物质基础没有深入进行探讨,此学说没有具体地反映出思维最基本过程的物质性。     

干细胞与寿命有关

人的寿命长短或许与其自身干细胞的坚韧程度有关 .美国肯塔基大学的一研究小组已发现寿命最长的一种品系的小鼠其骨髓内的干细胞对于修复ＤＮＡ有着极好的效果 .小组成员范赞特 (ＧａｒｙｖａｎＺａｎｔ)说 :“这是一个全新的但却极有争议的概念” .　　骨髓和其他组织的干细胞