突触骨架重塑调控吗啡戒断负性记忆的分子机制进展简

成瘾性药物戒断所产生的负性情绪记忆被认为是导致强迫性用药的主要原因. 戒断会引起相关脑区发生诸如突触传递和神经结构可塑性等适应性变化,这种适应性变化最终会引起病理性记忆的形成. 研究表明,肌动蛋白actin骨架重塑与突触可塑性以及记忆的形成关系密切,然而对其调控记忆的分子机制知之甚少. 最近,本研究小组围绕吗啡戒断负性情绪记忆的形成机制展开研究,在整体水平上阐述了突触骨架actin及其一系列下游信号参与调控吗啡戒断负性记忆的分子机制. 本文将讨论近年来突触结构可塑性参与调控成瘾性药物负性记忆形成的最新进展,着重探讨阿片类物质成瘾负性动机的形成机制,有助于深入了解成瘾形成的分子机制,为成瘾的研究和治疗提供新思路.     

脑内LTCCs在药物成瘾形成过程中的调控机制

药物成瘾伴随中枢神经系统内钙离子通道数目及开放状态的适应性改变.大量证据表明,L型电压依赖性钙通道(LTCCs)可通过调节神经递质的释放、神经兴奋性、基因的转录及突触可塑性等过程调控成瘾行为.最新的研究还表明,LTCCs的不同亚型Ca_v1.2和Ca_v1.3对药物成瘾的调控分别依赖于D1及D2受体,且具有脑区及分子机制特异性.并且,Cav1.3的a亚基能够与内质网钙通道蛋白(Ry R2)的N末端氨基酸相互结合,促进胞内钙库Ca~(2+)的释放.此外,骨架蛋白激酶A锚定蛋白79/150(AKAP79/150)可将LTCCs锚定在突触膜上,从而调控成瘾药物诱导的突触可塑性改变.本文将重点讨论LTCCs在药物成瘾中发挥的调控作用及其潜在的细胞及分子机制.     

学习和记忆的突触模型:长时程突触可塑性

人类大脑是由上千亿神经元相互连接而组成一个高度复杂的神经网络,是认知、学习和意识等高级功能的重要基础。神经元之间通过特化的连接结构--“突触”而相互通讯。外界输入触发的神经元活动可特异性地持续改变突触的结构和功能,这种神经活动依赖的突触变化称之为长时程突触可塑性。大量实验证据表明突触可塑性是大脑学习和记忆的分子细胞学机制,了解突触可塑性的机制对阐明中枢神经系统性相关疾病（如老年痴呆症、药物成瘾等）的机理具有重要意义。本文简要地小结了长时程突触可塑性研究中的基本发现和新近进展。     

毒瘾消退学习中的表观遗传机制

【本刊讯】中科院上海药物所刘景根课题组发现，小鼠戒断吗啡的负性情绪消退学习，有腹内侧前额叶皮质（vmPFC）中调节脑源性神经营养因子（BDNF）的表观遗传机制参与。     

强迫性用药行为的神经生物学机制研究进展

药物成瘾行为的核心特征是强迫性用药,即成瘾者对药物的寻求和摄取失控.药物成瘾行为的形成过程是由最初的目标导向性模式(A-O)向习惯化模式(S-R)的过渡,并最终发展为强迫性觅药和用药.成瘾行为形成过程的演变伴随腹侧纹状体(VS)到背侧纹状体(DS)多巴胺(DA)系统控制的转移;在DS中,中外侧纹状体(MLS)与长时程训练的觅药过程有关,而背外侧纹状体(DLS)则选择性参与强迫性觅药的调控.最新的研究还发现,长期用药导致的前额叶(PFC)功能的损害与强迫性行为的产生直接相关,且PFC不同亚区到纹状体的谷氨酸能投射对于觅药行为的调控存在竞争关系.此外,除了DA系统,五羟色胺(5-HT)系统对强迫性用药行为的形成也具有重要作用.本文将重点讨论成瘾相关的脑环路在强迫性觅药或用药过程中发挥的调控作用及其功能转换的潜在分子机制.     

基于平面晶体管型器件的突触可塑性模拟

在数据信息膨胀的大背景下,传统的冯诺依曼体系结构的计算机早已无法满足灵活处理和存储大量信息的需求.与之相比,大脑高度并行的非线性信息处理能力展现出了明显的优势.突触是大脑神经元之间信息交换的连接渠道,突触可塑性是生物学习和记忆的分子基础,为了模拟大脑,必须研究出具有生物突触功能的物理器件,从而实现能够在功能上模拟类脑行为的神经形态电路.研究表明,对于场效应晶体管,把具有可调忆阻特性的场效应晶体管的传导沟道和栅极作为信号传输和调节模块,可以分别对应于生物突触中的离子传导和神经递质释放的过程;对于电子型晶体管,可以利用电操作模式中的OFF(ON)状态的弛豫倾向来模拟生物兴奋(抑制)过程,因而在晶体管中可以实现对突触功能的模拟.本文总结了近年来研究人员用平面晶体管结构的突触器件模拟的突触可塑性功能,包括:短时程突触可塑性(包含双脉冲易化和双脉冲抑制,动态过滤(高通滤波/低通滤波),处理时空关联的脉冲,适应等)、长时程突触可塑性、短时程向长时程的转变、放电时间依赖可塑性、分流抑制等,详细说明了这些功能的特点及模拟方法并对其未来发展进行了展望.     

靠吃"聪明药"真能提分吗

调查发现,在一些家长微信群中,流传着一种号称可在短时间内提升学习成绩的"聪明药".有服药者"现身说法","聪明药"不仅效果好,而且没有成瘾性. 对此,专家表示,"聪明药"并没有提高智商的作用,滥用会导致成瘾,并有可能抑制青少年的生长发育,断药后会出现注意力涣散、精神萎靡、暴躁抓狂等戒断反应.     

大鼠听皮层神经元频率感受野的可塑性

应用常规电生理学技术, 以神经元的最佳频率、频率-反应曲线和频率调谐曲线为指标, 研究神经元频率感受野可塑性. 结果表明, 在给予的条件刺激频率和神经元最佳频率相差1~4 kHz范围内, 条件刺激均可引起神经元频率感受野转移, 但频率相差越小, 感受野转移概率越高. 感受野可塑性与条件刺激诱导的时程有关, 条件刺激和神经元最佳频率相差越大, 所需条件刺激的诱导时间越长. 条件刺激撤除后感受野的复原则呈现相反的趋势. 条件刺激频率高于或低于神经元的最佳频率均可能引起感受野变化, 可塑性变化不具有明显方向性. 但有的神经元感受野变化呈现双侧性, 有的神经元只有单侧性变化. 结果显示, 神经元频率感受野可塑性是研究可塑性机制的理想模型, 为深入研究听觉模态的学习记忆神经机制提供了重要实验资料.     

长期记忆存储的神经编码与调控

人类根据自身以及后天学习获得的经验与知识,也就是记忆,适应并改造了自然界,从而创造了现代文明.建立在大脑神经元的物质基础之上,记忆承载了外界纷繁复杂的信息,整合了时间与空间等不同维度上的多感知信息,为大脑作出正确判断和操作提供支撑.通过对大脑记忆机制的研究不仅仅可以揭示脑高级功能的生物学基础,更加重要的是,可以提供一条由亿万年进化史选择的解决高级认知运算与高效信息处理的途径.近年来,对记忆机制的认知从突触、分子等生物层面渐渐深入到细胞编码、解码与整合等信息层面,依赖对大脑中信息编码直接相关的记忆印迹(engram)的深入研究则揭示了神经环路的记忆存储与调控机制.本文围绕记忆印迹细胞的分子、细胞、环路与信息处理机制的运用,回顾了近期记忆机制的研究进展,探索了记忆编码机制研究对生物大脑运作原理及类脑智能的深远影响.     

物质成瘾所伴随的认知功能缺陷及其神经基础

物质滥用和成瘾是当今世界最严重的公共卫生问题之一,禁毒与戒毒已成为全球关注的社会热点.根据DSM-5定义,物质成瘾是一种慢性复发性精神疾病,表现为强迫性药物寻求、无法控制药物使用而无视其潜在的严重危害.超过80%的成瘾个体没有寻求治疗,这部分反映出物质成瘾个体存在认知功能方面的缺陷与障碍.以此为出发点,本研究回顾了近年来关于物质成瘾者在注意、抑制控制、决策和内感受等方面认知功能缺陷的研究,总结了行为和神经影像学方面的成果,探讨和论证物质成瘾背后的认知神经机制,以便更准确地了解物质成瘾的成因、发展、戒断和复发的本质.最后,本研究提出未来的相关研究应致力于推动多技术融合,关注共病问题,构建和完善生物标记,开发基于脑的干预方法,以便深化该领域的研究,有助于完善成瘾病人的干预与治疗机制.     

记忆的动态变化:记忆的编码、巩固和遗忘

人类对记忆的研究已经有一个多世纪之久.海马是记忆形成的重要脑结构,新形成的记忆在海马中编码后,经过巩固而得以保持.经典记忆模型认为记忆在巩固后愈发稳定,但近期研究发现,巩固不是一次性过程,伴随着记忆提取或再次激活,巩固好的记忆也会重新回到不稳定状态,需要再次被巩固,即再巩固.再巩固过程的发现揭示了记忆的可塑性,为破坏或更新旧记忆提供了研究窗口.本文从时间维度,针对记忆发生的全过程,即记忆的编码,巩固、再巩固,直至记忆的遗忘,介绍记忆加工过程对应的神经机制,讨论当前的研究进展并展望未来的研究方向.     

负性情绪对分泌型免疫球蛋白A的影响以及事件相关电位的关联变化

采用负性情绪图片作为刺激材料, 考察负性情绪对唾液中分泌型免疫球蛋白A (secretory immunoglobulin A, SIgA)浓度的影响, 并利用事件相关电位(event-related potentials, ERPs)技术、特质应对方式问卷和实验回访等手段分析SIgA浓度变化趋势不同者在观看负性情绪图片时的脑电活动与心理过程. 研究结果表明, 尽管负性情绪图片成功诱发了被试明显的负性情绪, 但有的被试SIgA浓度升高(升高组), 有的则降低(降低组). 升高组被试积极应对得分明显高于降低组被试. 实验回访进一步证实, 升高组被试在观看图片时更多地采取了情绪调节策略. 与上述心理与行为观察相一致, ERP结果显示, 降低组被试, 观看图片的负性程度越强, 相应的晚正电位(late positive potential, LPP)波幅越大, 这符合以往有关LPP波幅随情绪刺激的强度、唤醒度增高而增大的研究结论; 升高组被试则与上述趋势正好相反, 客观地证实这些被试在观看负性较强的图片时倾向于进行更多的主动情绪调节. 研究结果揭示了负性情绪导致机体免疫水平变化过程中脑电活动的相关变化以及心理机制.     

承担记忆的分子

脊椎动物与无脊椎动物两者神经系统中的短时信息储存,通常包含着蛋白质的短暂的共价调节,它控制着突触的强度。与之相反,像包含在记忆形成中的那种氏时信息储存,则很可能包含发生在基因表达中的变化,这变化最终改变突触的结构。关于短时信息储存与长时信息储存潜在机制之间重叠的内容有很多争论。格林堡(Greenberg)等通过海生软体动物海兔的实验,提供了突触的短时与长时信息储存这两个过程之间可能的分子联系,这两个过程是突触传递了海兔触角相似的回缩反应。对海兔的规范训练产生长时反     

高通量测序解析哺乳动物飞行进化的分子机制

蝙蝠(bats)是唯一能够自主飞行的哺乳动物,其前肢进化为翼手,手臂和手指显著延长,手指之间具有宽阔的指间膜.蝙蝠翼手发育与进化的分子机制,虽然已有十几年的研究历史,但仍然不明确.近期,利用先进的高通量测序技术,包括全基因组测序、转录组测序(RNA-Seq)和染色质免疫沉淀测序(Ch IP-Seq),研究者们发现大量调控蝙蝠翼手发育的差异表达基因和调控元件,证明蝙蝠翼手形成的主要原因是多基因表达模式的改变和表达调控元件的适应性分子进化.未来研究哺乳动物飞行进化的分子机制问题,应关注关键基因和重要调控元件的功能以及基因间的相互作用.     

从增进和抑制记忆药物的作用谈到记忆的分子机制

以往已知大脑边缘系统跟呼吸、循环、内分泌、摄食、饮水、体温调节和性行为等生理功能有关,也跟学习、记忆、睡眠、情绪等有关。作者介绍的则是大脑边缘系统与感觉机能的关系,不仅介绍了国外研究的进展和展望,也报道了自己在这方面的工作。《从增进和抑制记忆药物的作用谈到记忆的分子机制》一文,也是根据目前一些药物的作用,提出关于记忆原理的一个假说。     

μ和к阿片受体介导电针引起脊髓CCK-8的释放

CCK-8是目前已知作用最强的抗阿片肽,它参与吗啡耐受和电针耐受机制,而成为中枢抗阿片镇痛的主要物质之一,本室以往的工作表明,吗啡和电针可促进脊髓CCK-8的释放.但电针是直接引起CCK-8释放,还是通过内源性阿片肽间接引起其释放,这个问题还不清楚.本研究应用放射免疫分析方法,测定脊髓蛛网膜下腔灌流液中CCK-8放免活性(ir),观察电针引起灌流液中CCK-8-ir含量的改变,以及上述变化是否能被阿片桔抗剂纳洛酮所阻断.在获得阳性结果后,进一步分析了阿片样物质引起CCK-8释放的受体机制.     

突触形成的最初阶段至突触成熟的电生理学研究

突触发育是神经生物学中的一个重要课题,对发育全过程的了解必定会对了解成熟突触可塑性有重要的启示.胚胎神经肌肉接点是研究这一课题的理想标本.我们曾研究了突触形成的最初阶段,发现突触后膜能诱导突触前膜自发释放神经递质.此工作后来由Haydon等人在神经元间突触标本上重复.我们还证明突触后细胞的高频电活动能促进突触发育,而低频电活动能逆转突触发育.前者逆向信使为一种神经生长因子,后者为一氧化氮.上述工作都强调了突触后膜在发育过程中的能动作用,而不只是被前膜支配的靶标,与前膜具有复杂的双向信息交流,相互识别,相互作用,从而逐步形成特异的突触结构.本文用单通道技术研究了突触形成的全过程,强调了突触后膜能诱导突触前神经元在与后膜接触部位堆积神经递质.     

β受体激活增强杏仁体基底外侧核锥体神经元NMDA受体电流

NMDA受体在杏仁体的长时程增强(LTP)和恐惧记忆形成中起重要作用. β受体的激活易化杏仁体LTP, 参与恐惧记忆的巩固. 在杏仁体脑片上, 我们应用膜片钳全细胞记录技术, 观察了β受体激动剂异丙肾上腺素(isoproterenol)对突触后NMDA受体电流的调控效应. 当灌流液中加入isoproterenol时, NMDA诱导电流的幅度显著增加, 这种增强效应可被β受体拮抗剂心得安(propranolol)阻断; 当电极内液中加入蛋白激酶A(PKA)抑制剂Rp-cAMPs时, isoproterenol对NMDA诱导电流的增强效应不再出现. 以上结果提示, β受体激活正向调控NMDA受体的活动, 这种效应是由PKA介导的.     

下丘脑AgRP神经元调控食欲和体重研究进展

食欲和体重稳态调控是动物维持生存的重要机制.中枢神经系统内的下丘脑是机体能量平衡调控的中心.下丘脑对外周的各种激素和营养素信号做出反应从而调控能量代谢.下丘脑弓状核内的AgRP神经元是饥饿敏感神经元,在能量缺乏时被激活,从而引起进食行为. AgRP神经元调控食欲和体重的分子机制较为复杂,涉及到激素、神经递质和受体,以及神经元内的多种调控分子(如炎症激酶IKK?).此外, AgRP神经元与下丘脑及下丘脑外神经元之间形成复杂的神经环路,从而调控食欲和体重.本文将从AgRP神经元的上游、下游和神经元内的分子调控机制,以及相关的神经环路作一回顾.     

表型可塑性的研究进展

表型可塑性是指同一基因型个体在不同环境下表现不同表型的现象,或生物体为响应不同环境条件而产生不同表型的能力,是生物体的基本属性,也是适应环境的重要途径.生物体对遗传变异和环境扰动的鲁棒性则被称为渠道化,体现了生物体适应环境变化的不同策略.现代表型可塑性的研究起始于1965年,如今已成为一个热门的研究领域.为了对表型可塑性进行定量,研究者往往使用具有相同遗传背景的群体,在包含对照环境的两种以上不同环境下量化可塑性反应.经典的表型可塑性量化方法在群体或个体水平上比较表型值的差异或表型值与环境的回归斜率.随着研究的进步,目前的可塑性量化方法正在逐步完善,遗传背景、G×E等也被加入到定量策略中.表型可塑性被认为受到遗传信息和表观遗传两方面的影响,但其背后的机制仍未被阐明.同样地,表型可塑性与适应性之间的关系存在一定的争议,其意义具有高度可变性,应做到具体问题具体分析.本文系统地介绍了表型可塑性的概念、发展简史、机制、量化方法及其与适应性的关系,结合动物、植物以及微生物的例子,总结了该领域目前的研究进展与存在的问题,并对未来的发展进行展望,以期为表型可塑性的相关研究提供较为全面的参考.