The chemistry of the polymyxin antibiotics

Zusammenfassung Die Chemie der Polymyxine, einer Klasse von basischen Polypeptid-Antibiotika, begann 1954, als durch Gegenstromverteilung erstmals ein definierter Vertreter, das Polymyxin B₁ in reiner Form isoliert werden konnte (L. C.Craig). Partialhydrolyse mit Mineralsäuren führte zum Schluss, dass es sich um Cyclohepta- oder Cyclooctapeptide mit Seitenketten handelt, die, -Diaminobuttersäure (Dab) enthalten (W.Hausmann).Amidartige Verknüpfung der Seitenkette mit einer Fettsäure [(+)-6-Methyloctansäure (MOA) oder 6-Methylheptansäure (IOA)] (S.Wilkinson) verleiht diesen Antibiotika den Charakter von Invertseifen. Sie sind besonders gegen gramnegative Erreger wirksam. Schwierigkeiten bereiteten die Aufklärung der Verknüpfungsweise der Seitenkette (- oder-) und die Beantwortung der Frage, ob das Molekül nebend-Phenylalanin in der Ringsequenz noch einend-, -Diaminobuttersäurerest in Nachbarschaft zur Fettsäure in der Seitenkette enthält. Synthetische Versuche mitd-, -Diaminobuttersäure an dieser Stelle führten zu hochaktiven Produkten, die aber mit natürlichem Polymyxin B₁ nicht identisch waren. Entscheidende Fortschritte wurden mit dem bakteriellen Enzym Nagarse (T.Suzuki) erzielt, das schrittweise die Seitenkette bis zum Ringpeptid abbaut. Dabei ergab sich, dass den Polymyxinen die allgemeine Struktur eines Cycloheptapeptides mit-verknüpfter Seitenkette zukommt (Figur 4).Die Polymyxine B₁ E₁ (Colistin A) sowie Circulin A unterscheiden sich voneinander nur durch eine Variation in der gleichen Dipeptidsequenz des 7-gliedrigen Ringes. Die im Polymyxin B₁ vorhandene Dipeptidsequenzd-Phe-l-Leu ist in Polymyxin E₁ (Colistin A) durchd-Leu-l-Leu und in Circulin A durchd-Leu-Ll-Ile ersetzt. Im Polymyxin D₁ ist neben dem Ersatz der entsprechenden Sequenz durchl-Leu-l-Thr noch ein, -Diaminobuttersäurerest der Seitenkette durch eind-Serin ausgetauscht. Die entsprechenden Verbindungen mit dem Index 2 unterscheiden sich von denjenigen mit dem Index 1 durch einen Austausch der (+)-6-Methyloctansäure durch 6-Methylheptansäure.Die Struktur von Polymyxin B₁ E₁ und Circulin A konnte durch Totalsynthese gesichert werden (K.Vogler). Weitere Fortschritte in der Erforschung der Natur der noch unbekannten Vertreter sind in Kürze zu erwarten.     

Antigastric secretory activity of 4-chloro-α,α-dimethylphenethylaminopropan-2-one and related compounds

Zusammenfassung AY-14,948 [4-Chlor-,-Dimethylphenethylaminopropan-2-on] setzt die basale Ausscheidung von Magensäure in der Ratte herab. Die Prüfung der strukturverwandten Verbindungen ergab, dass AY-18,672 [,-Dimethylphenethylaminopropan-2-on] in dieser Hinischt wirksamer ist als AY-14,948, indem es auch die reserpinbedingte Erregung der Magensäureausscheidung blockiert.     

α-aminooxy-acid derivatives with potent antituberculotic effect

Zusammenfassung Es wurde festgestellt, dass einzelne -Aminooxy-carbonsäure-Derivate, d.h.-AOA-Amide,-AOA-Hydrazide und-AOA-Hydroxamsäure, in vitro und auch in vivo eine ausgeprägte Hemmung auf verschiedeneM. tuberculosis-Stämme aufweisen.     

Mannan from the extracellular surface ofCandida albicans Berkhout

Zusammenfassung Aus der Oberfläche der Zellmembranen vonCandida albicans Berkhout wurde ein Mannan isoliert, das ausd-Mannose aufgebaut ist. Durch Methylierung und anschliessende saure Hydrolyse wurde bewiesen, dass es sich um ein verzweigtes Mannan mit -1–2- und -1–6-Bindungen handelt.     

Total synthesis of two cyclodecapeptides exerting polymyxin-like activity

Zusammenfassung Von den vier Cyclodekapeptiden, die als mögliche Strukturen für Polymyxin B₁ vorgeschlagen wurden, konnten nun auch die Ringstrukturen mit 7 Aminosäuren, nämlich 7 und 7 (vgl. Fig.), synthetisiert werden. Diese erwiesen sich im Gegensatz zu 8 und 8 als hochaktive antimikrobielle Wirkstoffe mit Wirkungsqualitäten der Polymyxine. Ob 7 oder 7 mit natürlichem Polymyxin B₁ identisch ist, wird durch weitere Versuche abgeklärt.     

Identification of a major cytokinin in coconut milk

A major cytokinin found in coconut milk was isolted by using the tobacco callus growth-promoting assay as a guide during purification. The structure of the factor was determined to be 14-O-{3-O-[-d-galactopyranosyl-(12)--d--galactopyranosyl-(13)--L-arabinofuranosyl]-4-O-(-L-arabinofuranosyl)--d-galactopyranosyl}-trans-zeatin riboside [G₃A₂-ZR] by various NMR techniques, including heteronuclear multiple bond connectivity by 2D multiple quantum NMR (HMBC), as well as mass spectroscopy and sugar analysis. The optimum concentration of G₃A₂-ZR for cytokinin activity in the tobacco callus assay was estimated to be 5×10^–6 M, so that G₃A₂-ZR is one order of magnitude more potent than 1,3-diphenylurea and one order less potent than zeatin riboside. At least 20% of the cytokinin activity of coconut milk could be attributed to G₃A₂-ZR.     

Testosterone metabolism by mouse placenta in vitro

Zusammenfassung 4-C¹⁴-Testosteron wurde durch Mäuseplazenta in vitro zu Steroiden umgesetzt: 3-Hydroxy-5-androstan-3, 17-dion, 3-Hydroxy-5-androstan-3, 17-dion, 4-Androsten-3, 17-dion und 5-Androstan-3, 17-dion. Eine Umsetzung von Testosteron zu Östrogenen wurde nicht nachgewiesen.     

Methyl 11-methoxy-18-oxo-3-epialloyohimban-16α-carboxylate,a new keto ester derived from reserpine

Zusammenfassung 11-Methoxy-18-oxo-3-epialloyohimban-16-carbonsäueremethylester (IV) wurde nach Methanolyse des Reserpins isoliert. Wir nehmen an, dass der,-ungesättigte-Oxycarbonsäureester III die gemeinsame Zwischenstufe bei der Bildung von IV und Methyl-Neoreserpat darstellt.     

A new antiandrogen. 6α-Bromo-17β-hydroxy-17α-methyl-4-oxa-5α-androstan-3-one

Zusammenfassung Es wird gezeigt, dass 6-Brom-17-hydroxy-17-methyl-4-oxa-5-androstan-3-one beträchtliche antiandrogene Wirkung besitzt. Isomere dieser Verbindung mit verschiedener Konfiguration an C-5 und C-6 wurden als inaktiv befunden.