大肠杆菌DXS酶抑制剂的3D-QSAR研究

利用分子对接和叠合构象,在SYBYL软件中运用CoMFA和CoMSIA方法,成功建立了DXS酶抑制剂的3D-QSAR预测模型,其相关参数(CoMFA:q~2=0.617,R~2=0.998,r■=0.640;COMSIA:q~2=0.505,R~2=0.990,r■=0.668,其中q~2为交叉验证系数,R和r_(pred)为检验模型预测能力的相关系数)均证明模型具有较好的预测能力.该模型研究了DXS抑制剂的三维构效关系,其结构方面的信息有助于研发新的DXS抑制剂.     

大肠杆菌MurD抑制剂的分子对接与3D-QSAR研究

UDP-N-乙酰胞壁酰-L-丙氨酸-D-谷氨酸连接酶(MurD)在细胞质中催化D-谷氨酸(D-Glu)和UDP-N-乙酰胞壁酰-L-丙氨酸(UDP-MurNAc-L-Ala)之间的酰胺键形成UDP-N-乙酰胞壁酰-L-丙氨酸-D-谷氨酸(UDP-MurNAc-L-Ala-DGlu).由于MurD对D型氨基酸表现出非常高的特异性,使得它被认为是发现选择性抗菌剂的新靶标之一.通过利用从相关文献中获取的31个大肠杆菌MurD抑制剂建立3D-QSAR预测模型.以分子对接获得的打分较高的活性构象为模版,对选择的分子进行叠合,从中随机选择26个化合物作为训练集建立比较分子场分析(CoMFA)模型,该模型的去一交叉验证(LOO)相关系数q~2=0.515(CoMFA).剩余的5个化合物组成测试集以验证模型的预测性能,相应的相关系数R2press=0.701 8(CoMFA).结果表明建立的CoMFA模型具有较好的预测能力,研究结果将为今后的MurD抑制剂设计和开发提供参考信息.     

抗癌药物α,β不饱和羰基化合物3D-QSAR研究

采用CoMFA和CoMSIA方法对31个α,β不饱和羰基化合物进行了三维定量构效关系研究,所得模型都具有良好统计学意义.CoMFA:q~2=0.687,R~2=0.956,N=9,SEE=0.090;CoMSIA:q~2=0.756,R2=0.954,N=9,SEE=0.093.通过三维等值图分析其影响抑制剂分子的活性因素,并设计出了新的活性较高抑制性分子.     

三芳基吡啶酮类新型冠状病毒3CL蛋白酶抑制剂构效关系研究及分子设计

3CL蛋白酶在冠状病毒复制过程中起着极为关键的作用,是重要的药物靶标.采用分子对接的方法产生了38个三芳基吡啶酮类化合物的活性构象.并以此为基础,应用比较分子力场分析(CoMFA)方法对其三维定量构效关系进行了研究：以30个化合物构成的训练集所建立的CoMFA模型,其交叉验证系数q~2为0.810,非交叉验证相关系数r~2为0.981,标准偏差SEE为0.099.对由8个化合物构成的测试集进行了预测,其预测相关系数r~2_pred为0.855,表明所建模型具有良好的拟合能力及预测能力.基于CoMFA等势面图,探讨了此类化合物立体场与静电场的有利结构特征,并以此为理论指导设计了一组具有良好预测活性的三芳基吡啶酮类3CL蛋白酶抑制剂,为此类化合物的进一步优化提供了理论指导.     

吲哚-2-酮类化合物作为PDGF-Rβ酶抑制剂的3D-QSAR研究

用比较分子场分析法(CoMFA)研究了一系列取代的吲哚．2．酮类化合物作为生长因子受体抑制剂对酪氨酸激酶PDGF-Rβ活性抑制作用的定量构效关系，建立了较好的预测模型，该模型非交叉验证的相关系数(R^2)为0．999，F值是1504．715，标准偏差(S)为0．042．根据该模型，设计并预测了数个新的化合物，表明该模型可定量地预测结构相近的类似物活性，为设计合成新的PDGF-Rβ酶抑制剂提供了理论依据．     

咪唑类ALK5抑制剂的3D-QSAR及分子对接研究

TGF-β信号的异常与肿瘤、肾脏和肝脏纤维化等疾病密切相关,其传导通路中的TypeⅠ受体(ALK5)是针对相关疾病的重要作用靶标蛋白.以候选药物EW7197作为模板分子,构建比较分子场分析(CoMFA)模型和比较分子相似性指数分析(CoMSIA)模型,对61个咪唑类ALK5抑制剂的结构与其活性的相互关系进行分析,得到2个最佳模型的交叉验证系数q~2分别为0.716、0.704,相关系数r~2分别为0.905、0.976;综合2个模型的势能图发现,氢键受体场和疏水场对抑制剂的活性影响最大.应用分子对接探讨了蛋白靶标和抑制剂之间的结合模式以及重要的相互作用.综合3D-QSAR分析和分子对接结果,希望为设计新型高效、低毒的ALK5抑制剂提供科学依据.     

抗癌性AHMA衍生物三维定量构效关系研究

应用比较分子场分析法(CoMFA)对一系列抗癌性AHMA类衍生物进行了三维定量构效关系(3D-QSAR)研究,建立了交叉验证的CoMFA模型。所建最佳模型的交叉验证相关系数q2为0.702,非交叉验证相关系数r2为0.993,估算的标准误差S=0.085,统计方差比F(4,25)=448.5,用该模型对测试集化合物进行了预测,预测结果与实验值非常接近,表明模型具有很好的预测能力。论文对该系列抗癌化合物的三维定量构效关系进行了深入讨论,结果进一步表明,在R取代基第一个原子上引入拉电子基团或原子,同时选择给电子的R1基团及较大体积的取代基R2,能有效地改善这类化合物的抗癌活性。     

培氟沙星均三唑硫醚类化合物抗增殖活性的3D-QSAR研究与分子设计

基于比较分子力场分析(CoMFA)方法建立24种培氟沙星均三唑硫醚衍生物对人白血病细胞(HL60)抗增殖活性(pM)的三维定量构效关系(3D-QSAR).训练集中20个化合物用于建立预测模型,测试集10个化合物(含模板分子22及新设计的5个分子)作为模型验证.已建立的3D-QSAR模型的交叉验证系数(Rcv2)、非交叉...     

用比较分子力场和比较分子相似性指数分析方法对氮蒽类化合物抗癌活性的三维定量构效关系研究

用比较分子力场(CoMFA)和比较分子相似性指数分析方法(CoMSIA)对一系列与DNA结合的氮蒽类化合物的潜在抗癌活性进行了3D定量构效关系的研究,对模型中的一些参数进行了优化以期得到最好的三维定量构效关系模型,优化结果显示用CoMSIA构建的模型优于用CoMFA构建的模型.通过CoMSIA分析,用训练集所建立的模型有较好的统计性(20个化合物,q2=0.666,r2=0.916),测试集化合物的预测活性与实验值有很好的一致性.本文还给出了主要分子力场的等势线图.     

一类鬼臼毒素衍生物抗癌(KB细胞)活性的三维定量构效关系

采用比较分子场分析(CoMFA)和比较分子相似因子分析(CoMSIA)方法,对99个鬼臼毒素衍生物的抗癌活性系统地作了三维定量构效关系研究,均得到了较为理想的模型.coMFA所得模型的交叉验证系数q2=0.644,非交叉验证相关系数r2=0.930,标准偏差S=0.134,F=161.325,立体场与静电场贡献分别为64.6%和35.4%.CoMSIA所得模型的q2=0.764,r2=0.964,S=0.096,F=324.112,立体场、静电场、疏水场、氢键给体场、氖键受体场贡献分别为9.5%,22.0%,21.9%,23.9%和22.7%.两模型的等值面图为改造此类化合物的结构、提高药物活性提供了理论依据和研究方向.     

α,β-不饱和酰胺TRPV1抑制剂的Topomer CoMFA模型

利用SYBYL软件中的Topomer CoMFA方法分析了α,β-不饱和酰胺类TRPV1抑制剂的三维定量构效关系(3D-QSAR)模型.分子被分开为羰基和氨基两个基团,在Topomer CoMFA模型考察了立体场和静电场对抑制活性的影响.结果显示:去一交叉验证的相关系数q2为0.702,模型的预测相关系数r2为0.881.说明所建立的模型在统计上有较好的稳定性和预测能力,有助于TRPV1抑制剂的研发.     

6-(1-萘甲基)取代S-DABO类逆转录酶抑制剂的3D-QSAR研究

以活性化合物15为例,采用分子对接的方法模拟了化合物与HIV-1逆转录酶的作用,从而探讨了系列6-萘甲基取代S-DABO类化合物的作用机制.并基于分子对接后的活性构象,应用比较分子力场分析(CoMFA)和比较分子相似因子分析(CoMSIA)法对该类化合物的三维定量构效关系进行了研究,建立了有较好预测能力3D-QSAR模型,为该类化合物进一步的结构优化提供理论指导.     

N-(3-苯丙基)哌嗪类σ1受体配体的3D-QSAR研究

采用比较分子力场(CoMFA)分析法和比较分子相似性指数(CoMSIA)分析法,对34个N-(3-苯丙基)哌嗪类σ1受体配体进行三维定量构效关系(3D-QSAR)研究,建立了具有较强预测能力的 3D-QSAR 模型.并利用Gaussian 03程序,采用B3LYP/6-31G(d)方法,探索了化合物分子的前线轨道与分子结构的关系.新设计的化合物的体外受体结合分析结果与该模型预测的数据一致,此结果为进一步研究σ1受体-配体的相互作用模型以及设计高亲和力的哌嗪类σ1受体配体提供了参考.     

烟碱型乙酰胆碱受体激动剂的3D-QSAR研究

对34个烟碱型乙酰胆碱受体激动剂采用比较分子场分析法(CoMFA)进行了结构与活性的关系研究,构建了CoMFA模型,该模型交叉验证相关系数为0.540,非交叉验证相关系数为0.952,证明该模型有较好的拟合能力和预报能力.通过等势图直观地给出了分子周围立体场(38.4 %)和静电场(61.6 %)对化合物活性的影响,为设计高活性的杀虫剂提供了理论依据.     

血浆(1-3)-β-D-葡聚糖与侵袭性肺部真菌感染的关系

目的:探讨血浆(1,3)-β-D-葡聚糖在侵袭性肺部真菌感染(IPFI)诊疗中的临床价值及与真菌菌属之间的关系.方法:选取78例IPFI患者和55名健康人群,检测其治疗前的血浆(1,3)-β-D-葡聚糖水平,并对IPFI患者肺泡灌洗液BALF和痰液进行真菌培养;同时监测IPFI患者抗真菌治疗第7天和第14天的血浆(1,3)-β-D-葡聚糖水平,及相应的真菌培养阳性率;结果采用SPSS 19.0进行统计分析.结果:血浆(1,3)-β-D-葡聚糖在IPFI患者中的阳性率明显优于肺泡灌洗液和痰液真菌培养的阳性率(P0.05).IPFI各真菌菌属组患者血浆(1,3)-β-D-葡聚糖水平均显著高于健康对照组(P0.05);曲霉菌属组与隐球菌属组的血浆(1,3)-β-D-葡聚糖水平也有显著差异(P0.05).原有治疗方案缓解组患者治疗第7天、第14天血浆(1,3)-β-D-葡聚糖水平较治疗前均有显著性下降(P0.05);调整治疗方案缓解组患者治疗第14天血浆(1,3)-β-D-葡聚糖水平较治疗前和治疗第7天也有显著降低(P0.05);病情稳定组患者血浆(1,3)-β-D-葡聚糖水平在治疗过程中无明显变化(P0.05);病情进展组患者治疗第7天、第14天血浆(1,3)-β-D-葡聚糖水平较治疗前有显著上升(P0.05);各组患者真菌培养阳性率在治疗过程中均无显著性差异(P0.05).结论:血浆(1,3)-β-D-葡聚糖在侵袭性肺部真菌感染的诊断、早期经验性用药的指导和治疗方案的调整、及治疗过程的检测等方面均有重要的临床价值.     

5-HT 6受体拮抗剂三维定量构效关系研究

为指导合成高效的5-HT6受体拮抗剂,采用比较分子场分析(CoMFA)和比较相似性指数分析(CoMSIA)对143个5-HT6受体拮抗剂数据进行了三维定量构效关系(3D-QSAR)研究,分别得到了具有良好可靠性和预测能力的CoMFA(Q2=0.513,R2ncv=0.864,R2pre=0.731)和CoMSIA模型(Q2=0.515,R2ncv=0.844,R2pre=0.777).由模型的等势线图分析,可得如下结论:大体积及/或电负性较大的R2取代基、疏水性R3和疏水性苯环R1位取代基、可作氢键受体的R2取代基、可作氢键供体的R3取代基有助于增大活性.这些结论能够更好地帮助理解5-HT6受体拮抗剂的抑制机理,并为今后的药物设计与合成提供新思路.     

CoMFA,CoMSIA,HQSAR方法研究四氢异喹啉衍生物的定量构效关系

应用比较分子场分析法(CoMFA)、比较分子相似性指数法(CoMSIA)和伞息定量构效关系法(HQSAR)对21种四氢异喹啉类选择性雌激素受体调节剂进行了定量构效关系研究.分别考察了不同的叠合方法对场分析方法(CoMFA和CoMSIA)、不同场的组合方式对CoMSIA、不同的碎片参数对HQSAR模型构建的影响.根据CoMFA和CoMSIA模型的等值线图、HQSAR模型的原子贡献图,提出了改进四氢异喹啉类选择性雌激素受体调节剂选择性的方法,为合成新型药物分子提供理论支持.     

蝶啶类PI3Kγ抑制剂的3D-QSAR研究

研究蝶啶类化合物对PI3Kγ抑制作用的三维定量构效关系。采用CoMFA(比较分子场)方法进行研究,建立CoMFA模型。交叉验证系数q2=0.727,相关系数r2=0.986,F=89.685,标准偏差SD=0.22。结论:蝶啶类PI3Kγ抑制剂CoMFA模型具有较好的预测能力;本实验研究的三维定量构效关系,对此类抑制剂的研制和开发起到重要作用。     

匙萼木中六种蒽醌化合物构效关系的研究

从匙萼木(Xanthophytum attopvensis Pierre)中分离提取了6种已知蒽醌化合物,用SRB法测试了它们对4种人肿瘤细胞株的体外细胞毒活性.实验结果表明,未有糖基取代的1,3-二羟基-2-醛基蒽醌(1)和1-甲氧基-2-醛基-3-羟基蒽醌(2)对4种细胞株均显示了较强的细胞毒活性,它们比具有糖基取代基的化合物1 甲氧基-2-羟化甲基-3-O-β-D-吡喃葡萄糖蒽醌(3),1-羟基-2-甲基蒽醌-3-O-β-D-吡喃木糖(1→6)-β-D- 吡喃葡萄糖苷(4),1-甲氧基-2-羟甲基蒽醌-3-O-β-D-吡喃木糖(1→6)-β-D-吡喃葡萄糖苷(5)及1,3 二羟基-2-羟甲基蒽醌-3-O-β-D- 吡喃木糖(1→6)-β-D- 吡喃葡萄糖苷(6)的细胞毒活性高约4.7～12.7倍,这可能缘于糖基取代基较大的空间位阻使得化合物与细胞中靶分子的相互作用减弱所致;仅有C-1位取代基不同的化合物1和化合物2具有相似的细胞毒活性,表明蒽醌化合物C-1位为-OH或-OCH3取代时,它们对化合物的细胞毒性贡献相似;与其它3种细胞株相比,HL 60细胞株对蒽醌化合物有更高的敏感性,其对每种蒽醌化合物的IC50值比其它3种细胞株所得IC50值低1.2～2.5倍;6种蒽醌化合物中化合物1和化合物2具有进一步研究的价值.     

吡喃酮类化合物定量构效关系研究

采用分子结构描述符对吡喃酮类化合物进行结构表征和抗人类免疫缺陷病毒(HIV)的活性预测,通过逐步回归(SMR)方法建立了分子结构描述符与活性之间的定量模型,取得了良好的结果,其模型相关系数R=0.985 7;继以留一法(LOO)进行交互检验,相关系数R=0.954 6,说明定量相关模型具有良好的稳定性和预测能力。