烟曲霉细胞壁及其GPI锚定结构研究进展

对烟曲霉而言,细胞壁不仅作为其坚硬的外骨骼保证了结构的完整性,对细胞进行保护,而且介导了真菌内部生理状态与外界环境之间的交流。由于缺乏精确快速的诊断方法且抗曲霉感染药物疗效不佳,以及烟曲霉菌株对新药耐受的不断增强,导致真菌感染的死亡率非常高。近年来,以细胞壁为药物靶点的研究越来越多。本文综述了烟曲霉细胞壁的研究进展以及与细胞壁密切相关的GPI锚定结构的研究现状,揭示了抗真菌新药的研制任重道远,迫切需要研究宿主菌的毒力分子机制,寻找更好的药物靶点。     

真菌感染防控及真菌细胞壁靶标的研究进展

全球有超过10亿人患有真菌感染，每年有超过160万人因此而死亡，且真菌感染病例正呈激增趋势。此外，真菌病害不仅严重影响作物的生长，还会产生毒素影响农作物的质量，对农业生产带来严重影响。真菌的细胞壁结构在哺乳动物中不存在，且与植物细胞壁组分完全不同，因此成为开发抗真菌药物的理想靶标。本文详细阐述病原真菌对人类、动物和植物的风险，临床和农业上使用的抗真菌药物，以及真菌细胞壁不同组分在药物研发中的研究进展，并展望基于广西的天然资源在抗真菌药物研发中的潜在前景。     

烟曲霉羊毛甾醇14α-去甲基化酶的三维同源结构建模及其分子对接研究

探究烟曲霉羊毛甾醇14α-去甲基化酶活性位点的结构特征.首次采用同源建模的方法构建了烟曲霉羊毛甾醇14α-去甲基化酶的三维结构,并通过Ramachandran和Profile-3D图验证了模型的可靠性.然后,利用已知的共结晶配体结构,准确定位了14α-去甲基化酶的活性位点,让伏立康唑与靶点进行对接.通过柔性分子对接方法首次阐明了14α-去甲基化酶抑制剂与靶酶活性位点的相互作用模式,明确了14α-去甲基化酶与该类抑制剂结合时起重要作用的氨基酸残基.本研究为基于烟曲霉14α-去甲基化酶三维结构的药物靶点设计提供重要的参考信息,同时也为抗真菌药的发展奠定坚实的理论基础.     

氟康唑新衍生物的合成与体外抗真菌活性研究

基于前期计算机辅助药物研究结果,结合Lipinski类药规则,保留了氟康唑的2,4-二氟苯基、叔醇羟基和一个三唑环,合成了8个C-3连接尿嘧啶侧链的氟康唑新衍生物,并测定了其体外抗真菌活性.新衍生物结构经1H NMR、MS确证,初步体外抗真菌活性试验表明,化合物3b对新生隐球菌表现出一定的抗真菌活性.     

山苍子油及其主要成分抗念珠菌的研究进展

针对近年来真菌病发病率升高、真菌耐药性增加及抗真菌药物毒副作用多等现象,开发研究一种高效、广谱、较少耐药、价格低廉的抗真菌药物已成为一个亟待解决的问题,本文阐述了山苍子油的作用及其主要成分抗念珠菌的研究进展。     

病原体胁迫下植物细胞壁的变化

植物细胞壁是阻止病原体侵入的第一道结构屏障.植物在受病原体胁迫时,细胞壁的结构和组分变化是一种早期的防御反应,这种变化往往伴随胼胝质、富含羟脯氨酸糖蛋白和木质素的合成.植物受病原体感染时,胼胝质于乳突和胞间连丝等处大量积累.胁迫信号通过影响胼胝质合成酶和β-1,3-葡聚糖酶基因的转录表达,最终调节细胞壁中胼胝质的量.另外,病原体胁迫可诱导植物细胞内抗病性相关的木质素合成酶活性增强和细胞壁木质化.木质素和胼胝质在细胞壁的积累,加强了细胞壁的机械强度和堵塞病原体在细胞间扩散的通道,从而限制病原体进一步侵入原生质和在组织中的繁衍.植物细胞壁中富含羟脯氨酸糖蛋白(HRGP)的积累也可由病原体和一些非病原体激发子诱导,并作为结构屏障和凝集素起到抗病作用.     

生物合成D-丙氨酸研究进展

D-丙氨酸不仅是细菌细胞壁肽聚糖结构中四肽尾的重要成分之一,在药物合成、食品添加剂、化妆品及农业等方面的应用也越来越广泛.由于自然界中并不存在游离形式的D-丙氨酸,因此,D-丙氨酸合成工艺的开发正受到广泛关注.介绍了不同的D-丙氨酸合成技术的优缺点,如化学合成法,微生物发酵法和酶法合成等,并展望了酶法合成D-丙氨酸的发展前景.     

结核分枝杆菌酰基辅酶A脱氢酶的晶体学初步研究

结核病是人类健康的重要威胁.随着多药耐药和广泛耐药结核分枝杆菌菌株,以及结核分枝杆菌与人类免疫缺陷病毒共感染现象的出现,寻找新的更安全有效的药物靶标迫在眉睫.对来自结核分枝杆菌的潜在药物靶标进行蛋白三维结构的阐释是研究抗结核药物的有力手段之一.酰基辅酶A脱氢酶在结核分枝杆菌的脂肪酸合成酶系统中发挥着重要的作用,有可能成...     

嗜铬粒蛋白N区抗真菌活性片段研究

为寻找高效低毒的抗真菌药物,利用PCR技术扩增了编码人嗜铬粒蛋白N端18-76、18-66和31-76位氨基酸(CGA18-76、CGA18-66和CGA31-76)的DNA片段,将之克隆进枯草杆菌诱导型表达载体pSBPTQ,获得3种重组质粒pSC18-76、pSC18-66和pSC31-76,转化枯草杆菌DB1342。SDS-PAGE分析结果显示:经蔗糖诱导后,CGA18-76、CGA18-66和CGA31-76片段分别在枯草杆菌工程菌中获得表达,产物分泌到细胞外。表达量分别为5.6 mg/L、5.3 mg/L和5.6 mg/L。利用孔穴琼脂扩散法检测表达产物的抗真菌活性,并与CGA1-76进行比较,发现CGA18-76、CGA18-66和CGA31-76对烟曲霉菌、黄曲霉菌、石膏样小孢子菌和白念珠菌均有抑制作用,并以CGA31-76对白念珠菌的抑制作用为最强,CGA18-66对除白念珠菌之外的另3种测试真菌的抑制作用较强,而CGA18-76对测试真菌的抑制作用最弱。     

曲霉属产毒真菌DNA的制备及其毒素相关基因aflR的PCR 检测

 研究了用改良的CTAB 法提取曲霉属产毒真菌DNA 的方法,并与试剂盒提取法进行比较。经过改良的CTAB 法能够成功提取出曲霉属产毒真菌的DNA,且浓度和纯度均可达到PCR 扩增的标准。根据合成黄曲霉毒素的aflR 基因设计两对引物,运用PCR 方法进行扩增鉴定,结果表明黄曲霉、寄生曲霉和溜曲霉基因中可检出aflR 基因,烟曲霉和杂色曲霉中并未检出,达到对黄曲霉毒素产生菌进行鉴定的目的。这种方法可为产毒真菌的快速检测提供参考。     

竹醋液抗真菌的体外敏感性对比试验研究

基于沙保弱氏培养基,采用试管法和打孔法测定了竹醋液对6种致病真菌的最低抑菌浓度、最低杀菌浓度和抑菌圈直径.以常用市售抗真菌药作为对照,证实了竹醋液在体外有较显著的抗真菌和杀菌作用.     

治疗NSCLC的EGFR靶向性药物设计与筛选

计算了现有的治疗非小细胞肺癌(NSCLC)常见药物的相关参数,总结了以表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶为靶标的药物分子的药效团特征.在Gefitinib的基础上进行了药物分子的组合化学设计,通过虚拟筛选得到了分子对接得分较高的结构分子,并对其进行了预测和模拟.结果表明:新设计筛选出的2种分子在药代动力学和毒性方面...     

基于生物信息学的结核杆菌候选药靶基因的分析筛选

结核分支杆菌(Mycobacterium tuberculosis,MTB)是结核病的致病菌,MTB基因组和蛋白质组的研究为筛选新的抗MTB药物提供了可能．鉴于前人所做的工作,目前比较一致的意见是：与MTB细胞壁的合成相关的酶类,尤其是与脂肪酸合成和降解相关的酶类,是筛选抗结核杆菌药物的理想靶标．选取与脂肪酸合成、分解、转运相关的187个基因,分析blast结果,剔除与人和其他生物(如大肠杆菌等)蛋白序列相似性大于60％的基因．利用相关生物软件挑选出至少有一个糖基位点且具有溶剂可及性的抗原基因9个．本研究为以后分析药靶基因编码蛋白质的三维结构、利用现有的生物技术和有关的化合物对候选药靶进行功能研究、在细胞水平加以验证打下基础．     

A pathway profile-based method for drug repositioning

Finding new applications for existing pharmaceuticals,known as drug repositioning,is a validated strategy for resolving the problem of high expenditure but low productivity in drug discovery.Currently,the prevalent computational methods for drug repositioning are focused mainly on the similarity or relevance between known drugs based on their "features",including chemical structure,side effects,gene expression profile,and/or chemical-protein interactome.However,such drug-oriented methods may constrain the newly predicted functions to the pharmacological functional space of the existing drugs.Clinically,many drugs have been found to bind "off-target"(i.e.to receptors other than their primary targets),which can lead to undesirable effects.In this study,which integrates known drug target information,we propose a disease-oriented strategy for evaluating the relationship between drugs and disease based on their pathway profile.The basic hypothesis of this method is that drugs exerting a therapeutic effect may not only directly target the disease-related proteins but also modulate the pathways involved in the pathological process.Upon testing eight of the global best-selling drugs in 2010(each with more than three targets),the FDA(Food and Drug Administration,USA)-approved therapeutic function of each was included in the top 10 predicted indications.On average,60% of predicted results made using our method are proved by literature.This approach could be used to complement existing methods and may provide a new perspective in drug repositioning and side effect evaluation.     

药物诱导肿瘤细胞有丝分裂灾难机制研究

有丝分裂灾难是一种发生在细胞有丝分裂期,由于细胞分裂出现异常而造成的细胞死亡的现象,它通常伴随着细胞周期检查点异常或纺锤体结构的损伤而发生.近年来诱导肿瘤细胞发生有丝分裂灾难成为开发抗肿瘤药物的新分子靶向目标,为对传统化疗药物具有耐药性的肿瘤治疗开辟新的途径.对近年来有关有丝分裂灾难的特征以及药物诱导肿瘤细胞发生有丝分裂灾难机制的研究进展进行全面综述,为发现抗肿瘤新靶点和抗肿瘤新药提供参考依据.     

后基因组研究与新药开发

传统的药物开发方法在很多方面受到制约，而新的生物技术以及计算机技术为药物开发提供了新的思路．应用现代生物学的理论和技术以及计算机技术来寻找药物作用的靶点，进行药物作用机制的研究以及进行新药毒理学和药动学的研究可以大大提高新药开发的效率．     

真菌细胞壁水解物对大豆幼苗生长的影响

制备了 3种真菌细胞壁水解物 ,分别对大豆种子进行诱导发芽处理。大豆幼苗上胚轴长、苗重较对照有明显增加 ,子叶状态较对照为好 ,真菌细胞壁水解物表现出对大豆幼苗促生长的作用     

药价虚高的诊断与治理

从行政方式解决药价虚高问题并没有抓住症结,因此效果不佳。从市场角度看,药品作为医疗主业下的配售产品,其配售型市场结构必然导致垄断,这是构成药价虚高的重要因素。同时,药品由患对医生的委托-代理选择问题和药品需求的小弹性,是构成药价竞争中推动药价走高的更特殊的因素。因此,药价虚高是药品市场结构造成的,而不是政府行政方式不当造成的,解决的方式也应该是改变药品市场结构。改变药品市场结构,以市场竞争根治药价虚高,需要调整医疗体系的结构,需要建立自主型的药品市场,需要在变革中以政府各部门的综合力量来推动和协调。