中国药物研发的新机遇:基于医药大数据的系统性药物重定位

在科研资源相对有限的前提下,如何提高药物研发的投入产出比,最终为全社会提供安全、有效和廉价的药品,是一个对我国生物医药基础和应用研究均具有重大意义的问题.面对国际上原创新药研发投入逐年增高且失败风险逐年增大的趋势,挖掘已有药物新的适应症(旧药新用或药物重新定位)能够在一定程度上有效规避研发风险、降低研发成本、加快药物上市的步伐从而迅速满足临床用药需求,因而成为众多国际制药企业重视和采用的一种战略.随着药物生物信息学的发展,药物重定位策略正从依赖临床观察的经验性研究,朝着基于大规模组学和医药大数据分析的系统性研究转变.本文将着重介绍国际上一系列用于挖掘和指导药物重定位的医药大数据挖掘方法,如基于基因表达谱联系图、全基因组关联分析、化合物-蛋白互作组、药物副作用等.参考和借鉴上述各种前沿技术,将有助于我国科研工作者开发和改进适应我国国情的药物重定位技术,特别是中药的适应症拓展,从而为我国带来社会和经济效益.     

药物对记忆的促进与恢复

据英国Nature，2007，447：178报道，中央神经系统的退行性病变经常与学习和记忆能力的损伤有关，并最终导致痴呆。是否有一种药物来促进记忆、甚至还能恢复在阿尔茨海默病等疾病中遗忘的记忆？用一种严重神经退化疾病动物模型所做的新的研究工作，让人们看到了希望。     

倾角对吸积环谱线轮廓的影响

由于多普勒效应,我们接收到的天体发射的单色光子,会有一频移。倘若发光物质速度有某种弥散,我们将会接收到铺展于一定频率范围内的某种光的强度分布I(v),此分布即为谱线轮廓。可见谱线轮廓中包含了天体中发光物质的运动学信息,光谱证认常用的一种方法便是:假定发光物质各种可能的运动学模型,计算出相应的理论谱线轮廓,与观测到的光谱对照,藉以认识遥远的天体。     

相对论性原子核碰撞中产生的光子谱的数学特征

格点QCD理论已预言,在极端相对论的原子核碰撞中会产生一种高温高密度的夸克-胶子等离子体(QGP)物态,而热高能光子被认为是诊断QGP和热强子物质(HM)的干净的探针之一.最近CERN的WA80研究组首次报导了他们在超质子同步加速器(SPS)上所作的200GeV/AS A_μ,碰撞实验中获得的纯光子谱(图1).在半对数坐标中,数据点呈现出良好的线性,从拟合直线的斜率可以得到温度参数T_exp≈180MeV.基于对实验数据的再     

冠心病差异基因表达谱的构建及目标基因的功能分析

选择经冠脉造影证实的冠心病患者16例和健康对照者8例, 抽提RNA, 筛选冠心病相关差异基因, 构建冠心病差异基因表达谱, 并使用实时荧光定量逆转录聚合酶链式反应(RT-PCR)对目标基因进行鉴定. 另按原标准筛选冠心病患者30例和健康对照者40例, 验证目标基因IL-8的临床相关性. 在此基础上, 以12例健康自愿者为对象, 研究IL-8对血小板聚集率、血小板活化和血小板聚集形态学的影响. 结果表明, 冠心病相关的差异基因共有107个, 其中分子功能和生物学途径涉及炎症免疫反应的有14个(13.1%); 通路显著性分析发现, 冠心病相关有意义通路共15个, 其中有4个涉及炎症免疫反应. 目标基因鉴定结果与基因芯片检测结果一致. 冠心病患者血清IL-8水平(83.21 ± 34.33 pg/mL)显著高于健康对照者(63.34 ± 36.36 pg/mL) (P < 0.05). 血小板聚集率、血小板活化和血小板聚集形态学结果显示, IL-8具有诱导血小板活化的作用. 本文从核酸水平揭示了冠心病与炎症免疫反应的相关性, 目标基因IL-8可能通过影响血小板的活化程度而参与了冠心病的发病过程.     

基于深度学习的药物设计方法

药物研发是一个长周期、高投入和高风险的过程。随着科学技术的不断革新,生物医学数据呈爆炸式增长,为深度学习技术在生物医药领域的应用带来了契机,同时也为加速新药研发赋予了前所未有的希望。文章围绕药物设计流程,简要介绍深度学习算法在药物靶标发现、分子生成、基于配体的药物设计和基于结构的药物设计4个主要环节中的应用和研究进 展。     

动态Raman光谱研究2,4-二甲基-1,3戊二烯的构象

用变温Raman光谱研究了2,4-二甲基-1,3戊二烯,发现存在两种稳定构象,S-反式及S-顺式。S-反式是最稳定构象,随着温度的变化,两种构象异构体的浓度也发生变化。 利用Van't Hoff方程,计算出△H°=4.42KJ·mole~(-1),再利用Miyushima提出的近似方法,计算出△S°=2.53J·mole~(-1)·K~(-1)。     

基于纳米材料的CpG核酸药物载运系统

人工合成的含有胞嘧啶-鸟嘌呤二核苷酸的脱氧寡核苷酸(CpG ODN)可以模拟细菌DNA的免疫激活作用,被哺乳动物免疫系统视为"危险"信号而引发机体产生免疫应答.因此,CpG ODN可以作为潜在的治疗性DNA和免疫佐剂,在感染性疾病、过敏性疾病和癌症的辅助治疗中发挥作用.然而,未经修饰的CpG ODN通常易被核酸酶降解,细胞摄取率低,需要较高的给药剂量和反复给药,这些缺陷严重地限制了CpG的应用.近年来,纳米技术的发展为解决核酸药物的递送问题提供了新的工具.已有大量研究报道显示,纳米材料负载的CpG核酸药物表现出高活性、低毒性、生物相容性好等特点,有望作为新型免疫治疗制剂应用于相关疾病的预防和治疗中.本文对CpG核酸药物的发展背景进行了简述,介绍了CpG药物的作用机制、CpG载运对载体材料提出的要求,重点对近年来兴起的多种基于新型纳米材料(包括纳米脂质体/共聚物、各种无机纳米材料和DNA纳米结构等)的CpG载运体系进行了评述,总结了各种载运系统的原理和特点,并对纳米材料递送CpG药物的发展趋势进行了展望.     

基于AFM 单分子力谱技术的CD20-Rituximab 间相互作用力测量

原子力显微镜(AFM)的发明为测量分子间特异性相互作用力提供了新的技术手段.利用AFM 单分子力谱 (SMFS) 技术分别测量了提纯的CD20, 淋巴瘤Raji 细胞表面的CD20 和淋巴瘤病人B 细胞表面的CD20 与Rituximab (抗CD20 单克隆抗体)之间的相互作用力. 通过探针功能化技术, 将Rituximab 连接到AFM针尖; 通过基底功能化技术, 将提纯的CD20分子吸附到云母表面, 对CD20分子进行了AFM成像, 并测量了CD20与Rituximab 之间的相互作用力; 通过静电吸附和化学固定, 将淋巴瘤Raji 细胞和淋巴瘤病人细胞固定到载玻片表面, 对Raji 细胞和病人细胞进行了AFM 成像, 并分别测量了Raji 细胞表面的CD20 和病人B 细胞表面的CD20 与Rituximab 之间的相互作用力. 比较并分析了在提纯的CD20 分子表面、Raji 细胞表面和病人B 细胞表面测量CD20-Rituximab 相互作用力的差异,实验结果表明Raji 细胞表面的CD20 与Rituximab 之间的相互作用力明显小于提纯的CD20 以及淋巴瘤病人B 细胞表面的CD20 与Rituximab 之间的相互作用力, 为深入研究造成Rituximab 耐药性差异的分子机理提供了技术思路和实验方法.     

心电信号时间序列基于Lyapunov指数谱的主成分聚类分析

提出了心电信号时间序列基于Lyapunov指数谱的主成分聚类分析方法, 对MIT-BIH数据库中22个心电数据进行了分析, 得到了较好的诊断效果. 还提出一种改进TSS算法, 利用已知样本对未知样本进行分析, 进一步提高了实验结果的准确度. 该方法结合了统计学方法和非线性动力学方法的优点, 十分适合应用于心电信号等非线性时间序列分析.     

基于关联网络的空间辐射防护分子靶标的辨识与预测

空间辐射对航天员健康的危害制约人类的空间探索活动,对其中重离子成分的医学防护研究是对抗空间辐射人体健康威胁的关键之一.本研究以地面装置模拟空间辐射环境,用0.5和2 Gy剂量的碳离子(¹²C⁶⁺)辐照正常人淋巴母细胞AHH-1,照前0.5 h分别用两种已知的辐射防护药物处理细胞,照后4 h用基因表达芯片测量细胞基因表达谱,构建辐射损伤相关基因表达量调节网络.运用基于模拟退火的迭代搜索算法辨识不同剂量¹²C⁶⁺辐照及防护药物作用下的辐射相关基因激活子网,依据节点的连接度预测出PPM1A, RIF1, CASP3, TFE3和RIN1等潜在的空间辐射损伤防护高关联度基因.进一步的富集分析表明,这些基因显著富集的分子功能类别主要与转录调节、激活子活性等有关;细胞定位类别主要是核体、染色体等;生物过程类别主要与信号转导、RNA代谢和细胞定位调节等有关.进一步在Hela细胞上通过Western blotting实验证明, 0.5和2 Gy剂量¹²C⁶⁺辐照后, RI...     

磁性药物-无机纳米复合材料的结构设计与表征

以镁铁氧体为磁性粒子, 层状锌铝双金属氢氧化物为主体层板, 分别以卡托普利(Captopril: Cpl)和5-氨基水杨酸(5-aminosalicylic acid: 5-ASA)为客体药物分子, 采用共沉淀法组装得到超分子结构磁性卡托普利及5-氨基水杨酸插层锌铝双金属氢氧化物Cpl-LDHs/MgFe₂O₄和5-ASA-LDHs/MgFe₂O₄. 研究表明, 该超分子结构磁性复合材料具有良好的晶相结构, Cpl-LDHs及5-ASA-LDHs通过Zn-O-Mg和 Al-O-Mg键连接于MgFe₂O₄表面形成核壳结构, 且该药物-无机纳米复合材料具有明显的磁性能.     

基于ERP理论的煤炭企业管理系统设计与探讨

目前,ERP在国内煤炭行业的应用仍处于起步阶段,文章针对中煤能源集团公司ERP系统结构进行了探讨,并对系统中平台功能及平台中各模块间关系进行了分析,说明了ERP系统的实施对企业管理水平具有提升作用.     

硒蛋白对人体健康重要作用的研究进展

硒(selenium,Se)是动物和人类健康所必需的微量元素,硒的缺乏会导致多种疾病的发生.硒在体内主要以硒蛋白的形式发挥生物学作用,目前硒蛋白与人体健康关系的研究日益受到重视.迄今人类已发现25种硒蛋白,本文重点对谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase,GPX)、硫氧还蛋白还原酶(thior...     

刺激响应性金属-多酚胶囊的可控组装及其在药物递送中的应用

微胶囊是一类由天然或合成壁材构筑的具有中空结构的微型容器.通过金属-多酚网络(metal-phenolic networks,MPN)自组装制备的功能微胶囊,因其具有pH响应性、荧光成像、正电子发射断层扫描成像等特性,在化学和生物医学等交叉研究领域引起了广泛关注.本研究以沸石咪唑酯骨架材料(zeolite imidazolate framework-8, ZIF-8)为模板,制备了pH响应性的MPN胶囊,并研究了其细胞毒性和细胞相互作用.通过改变ZIF-8模板的尺寸,可以在200 nm～1μm范围内调控MPN胶囊的大小;由于ZIF-8纳米颗粒可以利用乙二胺四乙酸(EDTA)溶解,因此,在MPN制备过程中可以在温和的条件下去除模板;调控单宁酸和Fe³⁺浓度及反应时间来控制胶囊壁厚.该胶囊具有良好的pH响应性,并能有效封装和递送抗肿瘤药物阿霉素,在纳米药物领域具有潜在的应用价值.     

应用三电极系统研究相比为1时可质子化的药物在水/1,2-二氯乙烷界面上的转移反应

采用一种新设计的电解池, 利用三电极系统研究了相比为1(r = V_o /V_w)时可质子化药物在水/1,2-二氯乙烷界面(W/DCE)上的转移反应, 确定了它们的亲油性. 该系统是将含有支持电解质的水溶液滴在银/氯化银电极上, 然后将1,2-二氯乙烷溶液覆盖在水溶液的表面, 再与有机相参比电极和对电极构成常规的三电极系统. 由不同pH值下测得的循环伏安图计算出了阿米替林、苯海拉明和苯海索3种药物离子在W/DCE上的标准离子分配系数、标准离子转移电位及标准离子转移吉布斯自由能等. 由实验结果构建的离子分布图可用来预测和解释可离子化物质在两互不相溶溶液界面上的转移反应机理等.     

基于Poly(A)/二氧化硅纳米颗粒的pH可控释放抗肿瘤药物载体

利用异喹啉类生物碱小分子化合物与腺嘌呤(A碱基)在酸性条件结合力下降的特点,以具有良好生物相容性、DNA酶切保护性以及易于生物修饰的二氧化硅纳米颗粒为载体,发展了一种基于聚A链(Poly(A))/二氧化硅纳米颗粒(Poly(A)/SiNPs)的pH可控释放抗肿瘤药物体系.在该体系中,选择了甲氧檗因(coralyne)作为药物模式分子,通过共价修饰方法在二氧化硅纳米颗粒表面修饰Poly(A),获得Poly(A)/SiNPs颗粒,通过A碱基-甲氧檗因-A碱基结合方式构建了甲氧檗因载药体系.采用琼脂糖凝胶电泳、透射电子显微镜以及荧光光谱等方法对载药体系进行了表征,考察了载药体系的稳定性和在不同pH缓冲液中的释放情况,并采用激光共聚焦成像技术和MTT方法分别考察了该体系在Hela细胞内的定位以及杀伤效果.结果表明:Poly(A)被成功修饰在二氧化硅纳米颗粒上后能很好地与甲氧檗因结合,构建甲氧檗因载药体系,该体系在中性条件具有较好的稳定性,而在酸性条件下(pH6),由于甲氧檗因与A碱基的结合力减弱而被释放出来,实现pH的控制释放.细胞成像结果显示,该载药体系能被细胞内吞并聚集于溶酶体内,通过利用溶酶体的酸性环境释放药物,实现了对肿瘤细胞的杀伤.该体系较好地实现了甲氧檗因抗肿瘤药物的装载和释放,为发展这一类抗肿瘤药物的载体提供了新方法.     

用于硼中子俘获治疗的含硼药物研究现状与热点前沿:基于文献计量的分析与思考

含硼药物是硼中子俘获疗法(BNCT)技术实现肿瘤靶向性的关键.自20世纪50年代起,含硼药物已经经历了三代变革, BNCT领域科研工作者长期致力于多种类型、多种功能的含硼药物的研发和临床应用.本文基于文献计量方法,针对用于硼中子俘获治疗的含硼药物研究进展,包括论文发表、专利情况和临床进展进行分析,对论文的产出趋势、研究国家、研究机构和研究热点,专利申请和公开趋势、技术主题分布、不同技术主题法律状态分布和重要申请人及含硼药物临床研发的类别、适应证和研发机构深入分析,以期为用于硼中子俘获治疗的含硼药物的研发提供研究思路.     

黏土矿物对病毒生物地球化学作用的影响探讨与展望

作为自然界丰度最高的生命体,病毒活跃于海洋、土壤、冰川等各类生态系统.通过侵染细菌、古菌及真核微生物,病毒在调控微生物群落和元素生物地球化学循环过程中扮演着关键角色.在自然环境中,病毒与无机或有机颗粒存在广泛的相互作用.黏土矿物是广泛分布于陆地和海洋环境的无机颗粒,陆地生态系统中的黏土矿物可在大气、河流和冰川的作用下搬运至海洋,并在水体中沉降形成深海沉积物.黏土矿物对病毒具有高度亲和力,影响着环境中病毒的丰度、活性和感染能力.因此,黏土矿物对病毒介导的生物地球化学循环过程有着重要的影响.本文从各类生境中病毒的生态功能、病毒的生物地球化学作用模型和黏土矿物对病毒的吸附作用3个方面进行了概述,并讨论了陆地和海洋生态系统中黏土矿物的吸附作用对病毒功能和生物地球化学作用的潜在影响,提出黏土矿物是影响病毒驱动的生物地球化学循环不可忽视的因素,未来应将黏土矿物作为评估病毒生物地球化学作用的参数之一.     

超分子配位化合物及其晶态聚集体的合成、结构与功能

超分子配位化学是当今化学学科的前沿研究中最为中心和发展最迅猛的分支之一.其中晶体工程,尤其是金属一有机框架材料的合成、结构和功能,正引起国内外越来越多的化学工作者的关注和参与.本文结合本课题组的研究成果,简要总结了超分子配位晶态聚集体的自组装合成、结构和功能方面的若干规律.主要介绍了原位反应与模板合成,调控构筑基元的尺寸、形状、连接性、相互弱作用等结构策略,以及发光金属一有机框架材料的热致变色、化学传感等功能,并简要阐述了构效关系,为今后进一步研究开发光功能金属一有机框架材料提供参考.