一种自适应克隆选择分子对接构象搜索策略

为提高分子对接精度与速度,设计并实现了基于自适应克隆选择算法的分子对接构象搜索策略.该策略用自适应克隆增殖算子、自适应变异算子、自适应重组算子更新了克隆选择算子、高频变异算子、重组算子,同时引入抗体浓度机制.为验证该对接方法的有效性,用此方法对布克海文蛋白质数据库中的六种蛋白质—配体复合物进行实验测试,并将实验结果与拉马克遗传算法、模拟退火算法、免疫遗传算法和简单克隆选择算法进行比较,结果表明该对接策略具有更快的收敛速度和更好的寻优能力.     

一种考虑蛋白质柔性的分子对接方法

分子对接是计算机辅助药物分子优化设计中的一种重要方法,为此建立了基于诱导契合的分子对接优化模型.模型中引入残基基团的概念,将蛋白质划分成若干个残基基团,通过这些残基基团的运动近似表征整个蛋白质的运动情况,并将配体小分子的运动处理为平移、转动和柔性键旋转三部分分量.设计了一个将k-均值聚类和遗传算法相结合的快速迭代格式,并采用多种群遗传策略和信息熵控制的空间减缩搜索技术加速了分子对接设计中的遗传演化进程.在此基础上,开发了一种考虑蛋白质柔性的对接程序FkxGAsDock.数值试验表明,该程序较好地平衡了效率与精度之间的关系,取得了满意的对接结果.     

新药研发网格中药物分子的对接方法

建立药物分子优化的粗略和精细对接模型,通过最小化分子间的相互作用得到最优的药物分子取向和构型.粗略对接只考虑配体的柔性信息,将配体小分子的运动处理为平移、转动和柔性键旋转3部分,而受体为刚性;精细对接则是在粗略对接模型中引入残基基团的概念,将蛋白质受体划分成若干个残基基团,通过这些残基基团的运动近似表征整个蛋白质的柔性.一个自适应的遗传算法被用于求解上述优化模型,该算法采用多种群遗传策略、信息熵控制的空间减缩搜索技术以及拟精确罚函数方法,能够快速而稳定地逼近最优解.将基于上述模型的粗略对接程序AGAsDock和精细对接程序FlexGAsDock用于新药研发网格,测试结果表明:这些程序能够有效地用于药物分子设计,并具有较高的网格计算效率.     

一种精细药物分子对接模型和优化方法

首先阐述了分子对接设计的基本原理,然后在蛋白质受体中引入关键残基的概念,建立了一个新的柔性分子对接模型．以配体的中心坐标以及它和受体关键残基的旋转键角为设计变量,以设计变量的尺寸为约束,通过最小化分子间相互作用能得到分子的最优取向和构象．一个自适应的遗传算法被用于求解上述优化模型,该算法采用多种群遗传策略、信息熵控制的空间减缩搜索技术以及拟精确罚函数方法,较好地平衡了效率与精度之间的关系,从而能够快速而稳定地逼近最优解．在此基础上,发展了新的精细分子对接程序,该程序可以进行受体与配体的柔性对接．药物分子对接实例证明,本文发展的精细药物分子对接算法和程序能够有效地用于药物分子设计．     

基于粒子群算法的骨性关节炎药物分子对接方法应用研究

通过改进分子对接软件AutoDock的构象搜索算法对治疗骨性关节炎的中药分子进行对接研究.简要分析分子对接方法的基本原理,建立分子对接数学模型,介绍AutoDock半经验结合自由能评分函数;将粒子群算法与自适应局部搜索策略相结合改进了分子对接构象搜索过程;以福建中医大学提供的治疗骨性关节炎的中药分子实验数据为基础,完成了此算法与拉马克遗传算法、遗传算法以及本课题组使用的蚁群算法在最低能量值、对接精度以及对接耗时上的比较实验.实验结果验证了粒子群算法应用在对接构象搜索上的有效性.     

一种采用知识打分函数的分子对接方法

分子对接是计算机辅助药物分子优化设计的重要组成部分.引入了一种通过计算原子对间距离来评价结合自由能的知识打分函数,其构造方法与平均力势能函数相似.同时采用基于信息熵的多种群自适应遗传算法,形成一种新型的分子对接程序KGAsDock.给出与著名的分子对接程序DOCK6.1的对接结果比较,数值实验表明,该算法在不降低计算效率的前提下,提高了对接的精度.     

基于网络药理学和分子对接技术研究艾叶对黑色素瘤的作用机制

基于网络药理学和分子对接技术探讨中药艾叶治疗黑色素瘤的作用机制.通过中药系统药理学数据库和分析平台筛选出艾叶的有效成分,通过GeneCards、OMIM、PharmGkb、TTD、DrugBank数据库查找与黑色素瘤相关的靶点.采用Cytoscape3.7.1软件,构建"药物-成分-靶点-疾病"网络图,借助STRING数据库平台构建蛋白质相互作用网络.并采用分子对接技术将主要活性成分槲皮素与FOS、HIF1A、IL-6、JUN、MAPK1、RELA进行分子对接.最后利用皮肤黑素瘤A375细胞模型进行体外实验验证,结果表明艾叶可能主要是通过其活性成分槲皮素实现其抗黑色素瘤的作用.     

Ⅱ型抗癌晶体蛋白的芳香族氨基酸及其与抗肝癌活性间的关系

利用氨基酸序列比对,蛋白质间相互作用位点预测和蛋白质与蛋白质对接,研究Ⅱ型抗癌晶体蛋白的氨基酸组成与其抗肝癌活性之间关系.结果表明:Ⅱ型抗癌晶体蛋白分子上位点49,51,52,55～60,194和205～212的氨基酸残基,特别是芳香族氨基酸在配体和受体蛋白质间的相互作用中起着重要作用;在Hex的蛋白质与蛋白质对接中,配体P11和P32与受体甘油醛-3-磷酸脱氢酶(GAPDH)的结合能量最低,表明P11和P32更容易与GAPDH结合.     

基于网络药理学和分子对接技术分析赤芍对黑色素瘤的作用机制

基于网络药理学和分子对接技术探讨中药赤芍治疗黑色素瘤的作用机制.通过中药系统药理学数据库和分析平台筛选出赤芍的有效成分,通过GeneCards,OMIM,PharmGkb和TTD数据库查找与黑色素瘤相关的靶点.采用Cytoscape3.7.1软件,构建"药物-成分-靶点-疾病"网络图,借助STRING数据库平台构建蛋白质相互作用网络（protein-to-protein interaction,PPI）,应用Bioconductor平台对关键靶点进行GO分析和KEGG通路富集分析.采用分子对接技术将赤芍主要活性成分黄芪素与RELA,VEGFA,FOS,CASP3和HIF1A进行分子对接.最后,利用皮肤黑素瘤A375细胞模型进行体外实验验证,结果表明赤芍可能主要是通过其活性成分黄芩素实现其抗黑色素瘤的作用.     

一个基于量子群的分子对接药物设计算法

量子群作为经典李群、李代数的基本对称概念的推广,有着丰富的代数、几何及物理性质.本文基于量子群的基本理论,结合药物分子设计中的分子对接问题,在李群机器学习的基础上提出了一个基于量子群的分子对接药物设计方法,从而进一步丰富了李群机器学习理论.本文首先建立了基于量子群的分子对接模型,并设计了基于量子群生成元的分子匹配算法,运用此算法对小分子数据库中的分子进行对接,并将试验结果与Autodock4.0、分子动力学算法的对接时间和精度进行比较和分析.实例测试表明了量子群的理论与药物分子对接相结合的合理性及有效性.     

用分子对接搭建激酶-抑制剂复合物的三维结构

由于蛋白激酶的异常激活导致了许多疾病,激酶抑制剂成为当今医药领域的研究热点.鉴于分子对接在药物设计中取得的成功,该技术被应用于激酶抑制剂的设计.应用分子对接软件包 Autodock4 对已知三维结构的激酶一抑制剂复合物进行模拟对接,对接所得抑制剂构象与晶体结构非常一致.进一步利用对应激酶在其他体系中的结构与抑制剂进行对接.也获得了与晶体结构一致的抑制剂构象,再现了抑制剂和蛋白间重要的相互作用,从而阐明了利用 Autodock4 探索激酶一抑制剂结合模式的可行性.     

基于改进的克隆选择算法的分子对接设计与实现

详述了分子对接方法的基本原理,讨论分子对接过程中两个要素:评分函数和构象搜索算法.利用经验结合自由能的评价函数,对分子对接软件Auto Dock原有模型进行了改进.通过对评分函数的改进,用改进的克隆选择算法作为分子对接过程中的构象搜索算法.经实验效果对比,此方法寻优能力较好.     

基于人芳香酶的雄甾烷衍生物抗乳腺癌构效关系研究

为研究以雄甾烷衍生物作为人芳香酶抑制剂的构效关系,以ZINC数据库中80%相似性的5045种类似结构化合物为配体,利用蛋白质晶体数据(3EQM)通过Sybyl软件中的SurFlex模块进行分子对接虚拟筛选并打分,得到分值在8.0分以上的25个化合物作为中靶化合物.     

基于蚁群算法骨性关节炎中药分子的分子对接研究

对治疗骨性关节炎的中药分子进行计算机分子对接研究,并对实验结果进行分析.对接过程中使用DOCK的评分函数进行能量计算,用蚁群算法改进对接的构象搜索过程并用均匀设计法确定蚁群算法的合适实验参数.实验数据来源于治疗骨性关节炎中药中的药物分子,选择5个分子与相应的靶标分子进行对接,实验结果与改进前使用单纯形方法的结果进行对比,时间及精度性能指标上都有所改善,显示蚁群算法用于优化对接过程中的构象搜索是有效的.     

基于网络药理学和分子对接探究威灵仙治疗类风湿性关节炎的作用机制

运用网络药理学和分子对接方法探究威灵仙治疗类风湿性关节炎的作用机制。中药系统药理学数据库与分析平台、PubChem、SwissTargetPrediction数据库筛选威灵仙的活性成分及其作用靶点;OMIM、GeneCards数据库预测类风湿性关节炎的靶点;Venn图获取威灵仙-类风湿性关节炎的交集靶点;STRING数据库构建蛋白质-蛋白质相互作用网络后导入Cytoscape3.7.1获取核心靶点;DAVID数据库进行基因本体和京都基因与基因组百科全书富集分析; AutoDock Vina1.5.6对关键活性成分和核心靶点进行分子对接验证。威灵仙中的关键活性成分齐墩果酸、β-谷甾醇、豆甾醇、3-表齐墩果酸作用于MAPK3、PTGS2、CYP19A1等核心靶点,通过调控花生四烯酸代谢通路、卵巢类固醇生成等发挥治疗类风湿性关节炎的作用,分子对接结果显示关键活性成分与核心靶点具有较好的结合活性。该研究初步探讨了威灵仙治疗类风湿性关节炎的关键活性成分、核心作用靶点及其相关通路,为威灵仙的临床应用提供参考。     

基于蛋白质药效团匹配的化合物功能预测

采用了基于蛋白质药效团匹配的化合物评价策略.以配体分子为提问结构对相应数据库进行反向筛选,根据筛选结果可以得到提问分子在人体内可能的作用受体,并以此为依据进行分子结构改造,以加强配体分子的结合专一性.选取环氧合酶2的专一性抑制剂Rofecoxib按照药效团匹配方法进行反向筛选评价,结果与实验事实吻合,并且提出了一个Rofecoxib的潜在靶标.此方法为未知化合物的功能预测和"老药新用"提供了一种新方法、新思路.     

基于J2EE构架的药物与靶点综合数据库及其查询系统（DTDB）的设计与实现

介绍了收集、整理目前已发现的所有药物及其作用靶点的相关信息,并整合现代分子生物、药物、化学等的最新进展,采用业界领先的Java的J2EE框架,建立一个综合的数据库系统的过程.同时在该综合数据库系统的基础上,嵌入药物分子和靶点的对接技术,使得该系统除用于一般的药物分子和靶点查询之外,还能实现基于分子反向对接的虚拟筛选和通过药物分子寻找其作用的潜在蛋白靶点.     

加权氨基酸网络及其应用

提出了基于能量的氨基酸网络加权方式.基于该加权氨基酸网络模型,构建了新的对接打分函数.采用该打分函数对20个体系的非结合态对接采样结果进行打分排序,并与RP打分函数结果进行比较.通过分析发现,基于氨基酸网络的打分函数,在一些指标上的结果优于RP打分函数.该工作为进一步应用复杂网络的方法研究蛋白质结构-功能关系奠定了基础.     

用推广的模拟退火算法研究HIV—1蛋白酶与苯甲醚配体的刚性对接

推广的模拟退火算法是一种普遍的全局极小化方法,在目标函数自变量数目不很大时,计算效率较高,首先将该算法应用于假想分子模型间的刚性对接,然后将算法应用于HIV－1蛋白酶与苯甲醚配体的刚性对接。结果表明,该算法可以较高的效率查找到分子对接的最佳能量构型,对实际分子的计算结果与晶体结构非常接近,偏差为0．03nmRMSD。     

基于网络药理学和分子对接探讨黄连温胆汤治疗幽门螺杆菌相关性胃炎的作用机制

运用网络药理学和分子对接方法探索黄连温胆汤治疗幽门螺杆菌相关性胃炎的分子机制。应用中药系统药理学数据库与分析平台对黄连温胆汤药物活性成分及药物作用靶点基因进行筛选。通过Genecards数据库、DisGENET数据库查找幽门螺杆菌相关性胃炎疾病相关靶点,利用维恩在线绘图工具获得疾病与药物的共同靶点基因。利用Cytoscape 3.8.2软件以及STRING数据库分别构建药物-化合物-靶点相互作用网络及蛋白质-蛋白质相互作用网络图。运用DAVID数据库进行基因本体功能和京都基因与基因组百科全书通路富集分析。选取度值排名前3的靶点蛋白和活性成分使用AutoDockTools 1.5.6软件进行分子对接。共筛选得到槲皮素、川皮苷、柚皮素等127种黄连温胆汤药物活性成分,并获得Akt1、JUN、TNF-α、STAT3等101个潜在靶点蛋白,涉及P53信号通路、NOD样受体信号通路、TNF信号通路等90条信号通路。分子对接结果显示关键靶点STAT3、TP53、Akt1与活性成分槲皮素、川皮苷、柚皮素的亲和力较好,其中以Akt1与柚皮素的结合能力最强。通过分析黄连温胆汤治疗幽门螺杆菌相关性胃炎的作...