雌激素诱发DNA股间交联及其致癌和促癌协同作用

雌激素Ａｍｅｓ实验显阴性,但动物实验及流行病调查证明雌二醇和己烯雌酚均具有致癌性,根据致癌机理的双区理论推论,雌激素也是由于引发ＤＮＡ互补碱基共价交联而启动致癌作用。借ＤＮＡ碱洗脱法证明,雌二醇和己烯雌酚经代谢活化均剂量相关地引起ＤＮＡ－蛋白质间和ＤＮＡ股间交联,而非致癌剂胆甾醇和芘均不能引起交联。已知雌激素与多环芳烃污染具有彼此的增效致癌作用。不能诱发交联的非致癌剂芘与雌二醇共同培育,则总交联率     

苯并[a]芘代谢物与DNA互补碱对交联产物几何构型的PM3计算

自从双区理论提出以来,多种有机致癌剂的结构和致癌活性的关系(QSCAN)得到了成功的理论解释和定量表征.据双区理论的原则设计开发的几种顺铂类似物也显示出具有高于顺铂和碳铂的抗癌活性.根据双区理论,化学致癌作用的关键步骤是具有双官能亲电活性中心的最终致癌剂与DNA互补碱基对的横向交联.这种交联产物及其结构特征对于深入探讨致癌机理具有重要意义,也是引人关注的问题.但因DNA横向交联的量很少,以致难以进行实验观察.本文采用半经验分子轨道法 PM3对强力致癌剂苯并[a]芘(BaP)经代谢活化产生的最终致癌剂与DNA互补碱基对的横向交联产物进行了全几     

1,3-丁二烯代谢产物与DNA交联的AM1计算研究

采用ＡＭ１半经验量化方法计算了环境污染１,３－丁二烯代谢产物在ＤＮＡ大沟侧与碱基烷化股间交联反应,结果表明：其主要代谢产物１,２－环氧－３,４－丁烯和１,２,３,４－二环氧丁烷与腺嘌呤和胞嘧啶发生烷化反应的活性差别不大,难以用其反应活性解释其致癌活性的巨大差异;     

甲基亚硝基哌嗪第二活性区与DNA碱基烷化反应机理的MNDO研究

N-亚硝基化合物(NNC)在α-羟基化后生成重氮化物而与DNA结合发挥致癌作用是一已经被普遍接受的概念 但是仅用α-位的活性却在定性和定量两个方面均解释不了NNC的复杂的结构与致癌活性关系.越来越多的试验证据表明非α-位的代谢活化在NNC致癌机理中具有不可忽视的作用.我们曾对153种NNC的结构与致癌活性关系进行了定量模式辨认研究,结果表明:在NNC分子上经代谢产生两个亲电活性中心是形成最终致癌物的必要条件;并且,在α-位的第一活性中心与非α-位的第二活性中心之间的最适作用距离约为280pm;从而证明了NNC致癌作用符合于“双区理论”.根据双区理论,我们还探讨了N-亚硝基化合物中N-N键旋转能障与其致癌性的关系.对于甲基取代的亚硝基哌嗪及有类似结构的化合物比其母体化合物的致癌性有显著增强的现象,我们提出了:环上杂原子的邻基参与作用提高了甲基代谢产物的活性,形成第二亲电活性中心是重要影响因素的观点;这一观点在分析结构参数时发挥了巨大作用.由于确定这一邻基参与作用的机制对于深入探讨NNC致癌机理具有重要意义,本文采用MNDO方法对具代表性的化合物,3,5-二甲基亚硝基哌嗪的甲基代谢活化产物与DNA碱基的反应机理进行了研究.     

石棉借诱发DNA股间互补碱基交联而启动癌变

20世纪80年代初以来,戴乾圜根据其双区理论预言辐射、石棉、异物植入等所谓物理致癌因子,也是通过诱发DNA互补碱基股间交联而启动癌变.借碱稀释洗脱法证明,石棉通过诱发细胞中氧化酶产生活化的过程,剂量相关地引发DNA股间交联和DNA-蛋白质间交联,其中DNA股间交联达80c以上.亚铁离子借Fenton反应使交联率成倍地提高,维生素C则以因子8～-9抑制交联,表明交联是由羟基自由基HO@所诱发.非致癌剂芘或内源性致癌剂雌二醇分别与石棉共存时的不同交联增效作用,以及亚铁离子对两者的不同增效作用和维生素C的不同抑制作用,进一步证明交联是由HO@所诱发.基于AMl计算指明了交联产物的可能结构,并借HO@诱发的突变谱进一步证明了这些结构的存在.     

化学致癌作用是一种DNA股间交联

用碱洗脱盐证明了两个致癌的多环芳烃苯并「ａ」芘、二苯并「ａ、ｈ」蒽；两个致癌的金属离子的盐，即铍盐和镉盐；４个致癌的芳香胺，即２－氨基芴、２－萘胺、－４氨基联苯和联苯胺均引起ＤＮＡ股间交联和ＤＮＡ蛋白质之间的交联，而相应的非致癌剂苯并「ｋ」萤蒽、蒽、镁离子、锌离子、１－萘胺、２－氨基联苯和间甲苯胺则不能引我联，表明上述致癌物质均引起ＤＮＡ股间交联或ＤＮＡ－蛋白质间的交联，而与以区理论的预言一致，本     

化学致癌作用的量子生物学研究浅介

人类环境中的致癌因素,一般可以分为化学的、物理的和生物的三类,其中化学因素居于重要的位置.近年来的研究证实,人类癌症的百分之八、九十和环境中的化学因素有关.迄今已发现一千多种致癌物质,其中在人类生活和工作环境中常见的就有一、二百种.这许多形形色色结构各异的化学物质为什么会致癌?如何评价它们的致癌活性和探讨它们的致癌作用机制,已日益为人们所关注.这些问题的解决,必须多     

一种评价细胞代谢协调的方法

细胞代谢过程中的酶促反应是中间复合物系统(ICS).ICS的输出(v)和响应度(r=Kmv/[S])在活动能力(V)范围内互补分配.在细胞中,ICS间通过以输出影响S、V和Km,从而决定v与r在V中分配比(α)的方式联系.ICS间的这种联系,使所有ICS的α都为1成为细胞代谢协调的标准.     

甲基取代多环芳烃及胆蒽系的定量结构致癌活性关系

在我们实验室,已将作者之一提出的多环芳烃(PAH)定量双区公式,成功地推广应用于各种单甲基及多甲基取代的PAH上(包括胆蒽系及类似的环戊并PAH).对134种已有完全致癌实验数据的取代PAH,计算与实际的符合率达95％.PAH上的甲基及环戊并基等,在体内可能氧化经乙酸酯或磺酸酯的形式,形成阳离子而作为亲电双区之一,并参与致癌代谢.微扰分子轨道计算(PMO)表明,强力致癌的甲基代PAH皆具有高的甲基正离子离域能,可作为△E_2,代入公式计算.     

稠环芳烃甲基衍生物甲基立体增活的CNDO研究

稠环芳烃甲基衍生物是很重要的一类环境污染物质,其中很多化合物已被确认为致癌物.实验证明,这些衍生物也需要经过代谢成为湾区二氢二醇环氧化物这一最终致癌剂,方能够致癌.我们在前人工作的基础上,对101     

多环芳烃致癌活性的双区理论

多环芳烃(PAH)的结构与致癌性能间的关系,是涉及致癌机理研究的一个重大问题。五十年代,普尔曼等人曾提出著名的K区理论,虽然大致解释了当时的已知事实,但其预言与继后的实验则大多相矛盾。杰林纳等人,在米勒(Miller)等亲电致癌的理论基础     

基因丢失引起遗传性癌症

最近连续发表在自然(Nature)杂志上的四篇论文提供了一些致癌基因的重要信息。这些基因常引起一些家庭儿童患一些少见的肿瘤。由于这些肿瘤仅发生于儿童,这可能反映了胚胎发育过程中一些细胞的异常状况;对胚胎发育中正常基因的活动与癌细胞中异常基因活动间的关系,这可能也提供了富有启发的信息。众所周知,癌基因在异常活动时才致癌。但论文涉及的肿瘤基因在其不活动时才会致癌。不活动状态下产生效应的基因被看作是隐性基因。(如蓝眼基因是隐性基因,它产生效应就靠不产生灰眼所需的色素)有较多理由令人相信隐性突变基因是致癌的主因。由此可解释为何很多人类肿瘤含有活动致癌基因,但更多肿瘤则不含这种基因。但要找出一种发现可致癌,而本身并不活动的基因的方法,并非易事。这就是最近研究结果重要的原因。     

基于品位耦合的光煤互补发电系统集成理论分析

光煤互补发电系统是一种将聚光太阳能与化石燃料化学能相结合的互补发电系统.已有光煤互补发电系统研究多为针对具体互补形式或具体光煤互补电站的案例研究,目前尚缺乏统一性的理论.本研究摆脱具体互补形式的限制,基于品位耦合思想,对光煤互补发电系统整体建模并进行统一性理论分析,提出了更为合理的光煤互补发电系统统一评价标准——节煤系数,并获得了适用于各类互补形式的统一理论表达式.该表达式指出了不同光煤互补发电系统间的联系与区别,揭示了节煤系数的"叠加效应".通过对表达式的详尽分析,明确了太阳能投入份额和太阳能集热品位同工质品位的匹配程度为节煤系数的主要影响因素.研究结果对于光煤互补电站设计以及各类燃煤电站的光煤互补改造均具有重要的理论指导意义.     

生命的旋律--"DNA音乐"

细胞是生命的基本单位。在任何生物的细胞核中,都含有一套由遗传物质去氧核糖核酸(DNA)组成的染色体。分子生物学家已经探明,染色体是由两条DNA长链缠绕而成的双螺旋结构。DNA含有四种类型的碱基,即腺嘌呤(A)、鸟嘌呤(G)、胸腺嘧啶(T)和胞嘧啶(C)。每条DNA长链上的腺嘌呤和胞嘧啶配对互补,而鸟嘌呤则和胞嘧啶配对互补。互补的碱基间以氢键联结,成为两条DNA长链间的纽带。     

π面氢键与多环芳烃代谢反应区域选择性关系的AM1研究

π面氢键在含芳环体系的分子识别中的作用已经受到广泛的注意,并在生物大分子构象研究中发挥了重要作用。我们在致癌作用的双区理论研究中注意到:多环芳烃的角环虽然具有较高的定域能,但是却优先于其他位置进行代谢。这很可能与多环芳烃和酶体系中的质子给予基团之间形成π面氢键有关。因此,本文使用AM1半经验分子轨道法对已经实验确认结构的氨-苯体系中π面氢键的作用进行了探讨;并且,在此基础上研究了π面氢键的存在对多环芳烃环氧化代谢反应区域选择性的影响。     

致癌元凶

人们较早看到的是扫烟囱的人易得阴囊癌。本世纪初,科学家用煤焦油常涂兔子耳朵,被涂之处后来长出癌瘤。不久从煤焦油中提炼出一种致癌物质──一本并芘。后来发现;有千百种化学物有致癌作用。例如苯胺引起膀胱癌,砷化物引起皮肤癌,阴茎癌和宫颈癌与包皮垢有关。还有物理和生物的致癌因素。 １９４５年原子弹在广岛爆炸,若干年后该地区癌症病人增多。过分受日光曝晒易得恶性黑色素瘤;热和机械刺激也可引起癌瘤。胆管细胞癌与吃“鱼生”而得解吸虫病有关。我国血吸虫病患者常患大肠癌,非洲地区另一种血吸虫病患者得膀胱癌的也多,说明寄生虫是一种致癌因素。过去曾发现,某些动物肿瘤细胞的滤液可使别的动物生同样的肿瘤。近年,病毒致 癌引起了广泛的研究,如乙型肝炎病毒与肝癌关系非常密 切。科学家还注意到内因,特别是遗传因素。 １９７８年笔者出席第１２届国际癌症大会,一位著 名专家指出：“８０％的癌症来自我们呼吸 的空气、喝的水和吃的食物。”２０年 后笔者又出席第１７届国际癌症大 会,一位专家进一步指出： “生活方式比任何外界的致癌 因素要为重要。” 首先是吸烟。中国预防医学科学 院和中国医学科学院对１２５万人的调 查表明,我国每天有２０００人因吸 烟而...     

致癌基因知多少?

科学家早已知道,引发癌症的导火索是细胞内基因突变。但大部分致癌突变是通过在显而易见的地方,如对控制细胞分裂的基因的观测而发现的。现在看来,这些观测只是对大幅画卷的瞵间一瞥。     

苯并[a]芘的致癌作用及其解除

苯并[a]芘是煤的不完全燃烧产物,存在于大气之中,是一种有害的致癌物质。据新近研究报道,苯并[a]芘本身不具致癌毒性,但是当其进入生物体内,经酶的作用而代谢为致癌物9,10-环氧苯并[a]芘-7,8-二醇。据称,此物与细胞的 DNA(脱氧核糖核酸)共价键合,可导致乳腺癌。据新近研究报导,鞣花酸(Ellagic acid,一种酚化合物)能有效地消除苯并[a]芘的致癌活性型体。目前这类试验尚在体外进行,但据初步实验结果可知,鞣花酸的确是一种有效的抗癌剂。     

癌基因及其致癌作用

《癌基因及其致癌作用》一文从分子遗传学的角度——微观方面介绍了癌基因的致癌作用,读者可从中了解到什么是癌基因,它的生理功能,基因损伤及其后果等一些知识,这也是人类对癌症认识的一个方面。智力是人类战胜其他动物成为地球主人的根本原因,因而人们非常注重对智力的开发和提高。然而不幸的是却有许多低能者,先天后天均有。     

沸石对于亚硝胺的选择性强吸附

亚硝胺是强化学致癌物, 含有—N—N== O官能团, 其结构式为: N—N== O, R1 = R2时, 为对称性亚硝胺; R1 ≠ R2时, 为不对称性亚硝胺; R1和R2成闭合环状时, 被称为环状亚硝胺. 亚硝胺有强突变异性并能够通过胎盘遗传[1], 几乎在动物所有的脏器和组织都可诱发肿瘤, 还会引起急性或慢性中毒[2]. 人和动物的组织对亚硝胺的活化代谢途径完全相似, 而且其代谢产物也相似, 因此很难抵抗亚硝胺的致癌作用[3]. 环境中的气态氮氧化物如NO2, N2O3, N2O4可以与胺类形成亚硝胺[4]. 啤酒和腌制品等都能检测出亚硝胺, 而烟草及烟草烟气是除工业场所…