靶基因测序平台的构建

目前,在后基因组时代各项研究计划和市场需求的双重推动下,DNA测序技术正在呈现加速发展的势头。毫无疑问,测序技术将被更广泛地应用于科学研究、药物开发和医疗诊断等多个领域,并将深刻地改变人们的生活。现实已经证明,很难用单一一种技术满足不同的应用需求。例如,在科学研究中对人类基因组进行大量的重复测序,超高通量的合成测序等深度测序平台是必不可少的。然而当只需要对少量的PCR产物或靶基因进行快速测序时,如仍然使用昂贵的大型平台将是一种极大的浪费,故使用Sanger测序方法仍不失为理想的选择。在医疗诊断领域,DNA测序一直以来被寄予厚望,人们希望其在疾病预防、诊断和个性化治疗等方面发挥巨大的作用。虽然人们梦想在不久的将来每个人的基因组都能被测定序列,但基于目前测序费用、伦理道德以及我国社会经济和医疗卫生的基本国情,在可预期的未来最为现实和有效的办法还是实现按需对病人进行特定基因即靶标DNA序列的测定,而只对少数特殊人群进行必需的全基因组测序。为此,有必要研发一种用于小规模靶标DNA测序的仪器,它应该具有体积小、样品消耗少、分析速度快、检测灵敏度高和完全自动化操作等特点,而且它对实验条件和操作人员水平不应有特殊要求,可以很方便地部署于各种场合,适应我国各地区医疗卫生发展不平衡的现状。针对这些需求,Sanger测序技术以其技术成熟、成本低和速度快等优势成为首选。因此,本课题的目标就是利用微流控技术研发基于Sanger测序的微型全分析系统。     

日本血吸虫全基因组测序完成

血吸虫是一种可引起人类血吸虫病的寄生虫,在中国乃至世界造成了极大的危害,其种类主要包括流行于亚洲的日本血吸虫和流行于非洲、南美洲的曼氏血吸虫。我们所在的日本血吸虫基因组测序和功能分析协作组完成了对日本血吸虫的全基因组测序。结果显示,日本血吸虫基因组序列由近4亿个碱基组成,含有大量的重复序列(占基因组41%)。我们从中共识别出编码基因13469个,其中有首次发现的与血吸虫感染宿主密切相关的弹力蛋白酶(elastase)基因。在与具有同等大小基因组的非寄生生物比较中,我们发现虽然基因数量相似,但其功能基因的组成却有较大差别:日本血吸虫一方面丢失了很多与营养代谢相关的基因,如脂肪酸、氨基酸、胆固醇和性激素合成基因等,这些营养物质必须从哺乳动物宿主获得;另一方面,扩充了许多有利于蛋白消化的酶类基因家族的成员。这一变化充分体现了血吸虫适应寄生生活,与宿主协同进化的重要特性。血吸虫基因组学研究成果加深了我们对血吸虫生物学特点、分子寄生虫学、分子进化以及与宿主的相互作用等方面的认识。同时,也为血吸虫病的诊断、疫苗研制和新药研究奠定了重要基础。     

领衔基因科研团队的肄业高中生

成立于2007年的深圳华大基因研究院,在全球各基因组中心中位居第三。自承担人类基因组计划1％的工作开始,华大基因先后完成了中国水稻基因组计划、SARA基因组研究、家蚕、家鸡、大熊猫基因组计划等多个项目,为中国和世界基因组科学的发展做出了突出贡献,被业界形象地喻为“基因测序世界工厂”。     

结构蛋白质组学（结构基因组学）：本世纪的重大科学工程

大规模的全基因组测序计划正产生越来越多的序列信息,而理解这些信息的关键是理解基因产物--蛋白质的功能.在后基因组时代,蛋白质的三维结构解析是揭示生命密码的重要部分.随着技术进步和大量来自公共机构和私人企业的资金投入,结构蛋白质组学研究开始启动,它的目标是采用工业化生产的方式在基因组规模去大量测定蛋白质的结构.这将会改变结构生物学家的研究方式.蛋白质结构测定的流程,从cDNA的克隆到数据收集,大部分将实现自动化.结构蛋白质组学是实验和理论计算相结合的多学科交叉的领域.目前,结构蛋白质组学仍然面临着许多技术上的挑战,这些挑战也带来了很多机遇.结构蛋白质组学产生的大量结构信息将是一笔巨大的财富,它将给制药行业带来重大变化.近年来,基于蛋白结构的合理药物设计在制药行业非常流行.同时,它也必将给生物学领域带来一场革命.     

二倍体棉花雷蒙德氏棉的基因组草图

中国农业科学院棉花研究所棉花生物学国家重点实验室喻树迅研究组、华大基因研究院王俊研究组和北京大学蛋白质工程与植物基因工程国家重点实验室朱玉贤研究组等合作,完成对二倍体棉花雷蒙德氏棉基因组测序,并组装出其基因组草图。超过73%的组装序列被锚定在雷蒙德氏棉的13条染色体上。基因组包括了40976个蛋白质编码基因,其中92.2%得到了转录组学数据的证实。     

个人基因测序有多远

基因测序技术不但能锁定个人病变基因,还能提做到提前预防和治疗。但有专家担心这些全基因检测普及,一旦落入保险公司或者被测者雇主的手中,将会对人们的生活产生不良影响。     

“定制婴儿”的时代或将来临

据媒体报道,全球首例基因筛查试管婴儿康恩·莱维日前在美国出生。这位“定制婴儿”早在受精胚胎阶段,就因为在其父母提供的一批受精胚胎细胞中基因最优“脱颖而出”．被牛津大学生物医药研究中心的实验人员选中。成为培养对象,并最终诞生为一个健康的婴儿。对此,有言论称,这不仅显示出新一代基因筛查技术使得试管婴儿成功率大大提高,而且还意味着“定制婴儿”的时代或将来临。     

免疫细胞多样性产生中蛋白质机器调控基因组稳定性的机制

基因组编码的遗传信息是生命活动的基础,生物体进化出多套DNA损伤应答通路维持基因组稳定性。而"祸兮福之所倚",特定体细胞基因组的程序性异变又能赋予这些细胞新功能。获得性免疫系统中受体基因多样化是免疫细胞识别各类病原体的分子基础。在免疫T和B细胞发育中,重排酶RAG及脱氨酶AID在受体基因簇起始DNA损伤,这些程序性DNA损伤被易错修复解读为多样化的序列,最终造成受体分子多样化。免疫细胞受体基因多样化过程中,DNA损伤应答蛋白质机器维持基因组稳定性的分子机制是目前的研究热点也是相关免疫疾病诊疗的迫切需求。本项目将聚焦于免疫受体基因簇上程序性DNA损伤的应答通路抉择、空间调控机制以及淋巴瘤发生中基因组不稳定性产生的病理机制,发展癌症基因组染色体易位测序方法,探索在体外培养细胞中重现B细胞受体即抗体多样化的新技术。     

国家人类基因组南方中心及其合作单位完成并向国际释放三种病原微生物基因组测序成果

解析人类基因组这部"天书"的梦想在全球科学家的共同努力下,伴随人类跨入21世纪的脚步现已变成了现实.国家人类基因组南方研究中心(以下简称南方中心)也由一个蹒跚学步的婴儿迎来了她三周年庆典.     

水稻基因组中"隐藏"变异被发现

四川农业大学水稻研究所教授李仕贵与钦鹏团队联合中国科学院遗传与发育生物学研究所研究员梁承志团队采用第三代基因测序技术,揭示了水稻基因组中的"隐藏"变异.相关论文近日在线发表于《细胞》. 该团队选取了具有高度代表性的33个水稻材料,采用最新的第三代基因测序技术,对其中31份材料进行了长片段测序、高质量基因组组装及基因注释,结合已报道的日本晴和蜀恢498两个材料的参考基因组,经过系统的比较分析,共鉴定171072个结构性变异和22549个基因拷贝数变异.     

遗传学部分新名词的译名和解释

基因组 genomeGenome这个名词于1922年第一次出现在遗传学文献中。中文译名为染色体组,后又译为基因组。随着遗传学研究的进展对基因组的涵义不断地赋以新的内容。一般的定义是单倍体细胞中的全套染色体为一个基因组,或是单倍体细胞中的全部基因为一个基因组。可是基因组测序的结果发现基因编码序列只占整个基因组序列的很小一部分。比如,人基因组中编码序列只占5%左右,换言之,人基因组中的非编码序列占95%以上。因此,基因组应该指单倍体细胞中包括编码序列和非编码序列在内的全部DNA分子。说得更确切些,核基因组是单倍体细胞核内的全部DNA分子;线粒体基因组则是一个线粒体所包含的全部DNA分子;叶绿体基因组则是一个叶绿体所包含的全部DNA分子。当然,也有人指出基因组应定义为一个细胞中所携带的全部遗传学指令。这是从基因组的功能着眼,因为基因组中的基因携带着编码产生蛋白质或RNA的遗传指令,同时基因组中的非编码序列携带着启动和调控基因活动的遗传指令。但是,基因组如果定义为全部遗传指令,那么,基因组的测序、作图和基因识别等就不易被人理解,遗传指令又怎么测序和作图呢？人类基因组计划 human genome project,HGP一般是指于1990年美国政府资助启动的研究人类基因组的计划。它被认为是生命科学研究领域中有史以来的第一个“大科学”项目,其意义和影响被誉为不亚于研究原子弹的“曼哈顿计划”和载人飞船登月的“阿波罗计划”。以后世界各国也都有各自的研究人类基因组的计划。HGP的主要内容是美国计划从1990至2005年间,历时15年,资助30亿美元,测定人类基因组的30亿对核苷酸的排列次序。由于实验操作上的考虑,必须把基因组DNA分子先打断成无数个小片段,然后测定每个小片段的核苷酸序列,最后把小片段连接回复到整个基因组。因此在测序前要先作图(mapping),即把每个小片段在整个基因组上的位置确定下来,以便今后可以有序地把小片段连接起来。HGP的工作内容除了作图和测序外,还有基因识别,模式生物(如大肠杆菌、酵母、果蝇、线虫和小鼠等)基因组的测序,发展生物信息学(bioinformatics)和研究HGP对伦理、法律和社会带来的冲击和影响等。在HGP实施过程中,特别是基因识别和基因克隆的成果,显现出巨大的商机。于是一些大跨国公司特别是医药行业的大财团纷纷斥巨资介入人类基因组研究领域。1998年5月美国的塞莱拉基因组学公司(Celera Genomics Inc.)宣布将于2001年完成人类基因组的工作草图(working draft),并于2003年最终完成人类基因组测序,在此态势下,美国政府也于1998年10月宣布调整HGP的工作进度,提前于2003年底前完成基因组测序。2000年6月26日,有美、英、德、日、法和中国参加的国际人类基因组测序联合体与美国塞莱拉公司联合宣布各自分别完成了人类基因组的“工作草图”。中国承担并完成了人类基因组1%的测序,即测定3000万对核苷酸序列。人类基因组工作草图 human genome “working draft”人类基因组的作图和测序是一个由粗到精的过程,是先把整个基因组打断成小片段,然后再把小片段连接复原。工作草图又称框架图,是一幅粗线条地绘制成的基因组图,它的特点有三：①应包含人体绝大多数基因的序列;②由于作图是由小片段连缀而成,所以会因丢失小片段而在图上留下空档(gap),工作草图可以留下空档,但对整个基因组的覆盖率应在90%以上;③草图中核苷酸序列的差错率可以高于最终所要求的万分之一,但不能超过百分之一。作图 mapping基因组研究中,确定遗传标记如基因、酶切位点、特定的DNA序列等在染色体上的位置,并计算它们之间的距离,称为作图。图可以分为遗传图(或遗传连锁图)、物理图两种。遗传图是根据两个遗传标记之间发生重组的频率来确定彼此在染色体上的位置和距离。两者相距远,发生重组的频率高;两者相距近,则连锁很紧密,不易发生重组。如果两个遗传标记分别位于两条染色体上也就不会发生重组。重组发生在细胞减数分裂期间,因此要分析上下代的染色体上的遗传标记出现的频率方能计算出两个标记在染色体上的相对距离。物理图则是把遗传标记直接定位在染色体DNA分子上,彼此间的距离也可用碱基对的多少来标定。基因组DNA测序后的全序列图是最精密的物理图,因为这幅图表明了几十亿个核苷酸的排列次序,标记物就是单个核苷酸。叠连群 contig一组克隆载体中插入的DNA片段,可通过末端的重叠序列相互连接成为一个连续的DNA长片段,这一组DNA片段即构成了一个叠连群。叠连群主要用于DNA测序和基因组作图。因为DNA的测序和作图时,一个很长的DNA分子在实验时是无法操作的,必须把它先切割成为小片段,然后把小片段连接起来,就是通过两个小片段末端共有的序列,相互叠加而连成长片段。因此,叠连群中小片段之间叠加的相同序列越短,研究工作效率则越高。表达序列标签 EST,expressed sequence tag在人类基因组研究中,有一个区别于“全基因组战略”的“cDNA战略”,即只测定转录的DNA序列,也就是测定基因转录产物mRNA反转录产生的互补DNA——cDNA。cDNA代表了基因中编码蛋白质的序列。EST则是cDNA的一个片段,一般长200～400个核苷酸对。一个全长的cDNA分子可以有许多个EST,但特定的EST有时可以代表某个特定的cDNA分子。两端有重叠的共有序列的EST可以组装成一个叠连群(contig),直到装配成全长的cDNA序列,这样就等于是克隆了一个基因的编码序列。将EST定位在基因组,也可作为基因组作图时的一种标记序列。互补DNA cDNA,complementary DNA信使RNA(mRNA)分子的双链DNA拷贝。构成基因的双链DNA分子用一条单链作为模板,转录产生与其序列互补的信使RNA分子,然后在反转录酶的作用下,以mRNA分子为模板,合成一条与mRNA序列互补的单链DNA,最后再以单链DNA为模板合成另一条与其互补的单链DNA,两条互补的单链DNA分子组成一个双链cDNA分子。因此,双链cDNA分子的序列同转录产生的mRNA分子的基因是相同的。所以一个cDNA分子就代表一个基因。但是cDNA仍不同于基因,因为基因在转录产生mRNA时,一些不编码的序列即内含子被删除了,保留的只是编码序列,即外显子。所以cDNA序列都比基因序列要短得多,因为cDNA中不包括基因的非编码序列——内含子。克隆 clone用作名词时,克隆是指由遗传组成完全相同的分子、细胞或个体所组成的一个群体。例如,核苷酸序列完全相同的DNA片段或基因的众多份拷贝,就称为DNA分子克隆或基因克隆。来源同一个祖细胞的基因型完全相同的众多子细胞,就构成了一个细胞克隆。抗原分子刺激后会产生抗体分子,如果是一种抗原分子刺激后产生的是单克隆抗体;如果是多种抗原分子刺激后产生的则是多克隆抗体。通过无性繁殖获得相同基因型的生物体,这是个体克隆,也称为无性繁殖系。用作动词时,克隆是指运用DNA重组技术将某一特定基因或DNA序列,插入一个载体分子,然后将这个重组分子转入宿主细胞中复制增殖,使被插入的基因或DNA分子形成众多的拷贝。克隆也指分离出单个分子或单个细胞的操作过程。例如,克隆基因是指从基因组或DNA大片段中分离出某个基因或某种DNA序列;克隆细胞则是从许多类型的细胞群体中分离出某种特定类型的细胞。用作动名词(cloning)时,指分离出某一特定的基因、DNA分子或细胞后,用一些实验方法使在数量上增多以形成由许多份拷贝构成的一个群体,有时将这一过程称为克隆化。模式生物 model organism在人类基因组研究中十分注重模式生物的研究,这是由于要认识人体基因的功能,无法直接用人体作为实验对象。但是,生物是从共同祖先演化而来的,所以对生命活动有重要功能的基因在进化上是保守的,也就是说,这些基因的结构和功能,在低等生物和高等生物中是相似的。因此,可以用比较容易研究的生物作为模型来研究其基因的结构和生物学功能,由此获得的信息可以使用于其他比较难以研究的生物,特别是推测相似的人体基因的功能。例如,果蝇、小鼠甚至酵母等基因组都有与癌症发生相关的癌基因和抗癌基因,与细胞死亡、衰老有关的基因,以及与引起人类某些遗传病的相关基因。染色体 chromosome指经染料染色后用显微镜可以观察到的一种细胞器。在细菌中,染色体是一个裸露的环状双链DNA分子。在真核生物中,当细胞进行分裂期间染色体呈棒状结构。染色体的数目是随物种而异,但对每一物种而言,染色体的数目是固定的。比如人的染色体在二倍体细胞里是46条,在生殖细胞里则是23条。染色体是由线性双链DNA分子同蛋白质形成的复合物,真核生物的核基因就分藏在每条染色体中,所以,染色体是基因的载体,也就是遗传信息的载体。一个细胞里的全部染色体也就包含了这个生物体的全部遗传信息。序列 sequenceDNA分子是由4种核苷酸(A,T,G,C)排列组成,DNA序列就是组成某一DNA分子的核苷酸的排列次序。蛋白质的一级结构是由20种氨基酸线性排列构成。蛋白质序列就是构成某种蛋白质如氨基酸线性排列次序。因此,测序(sequencing)就是用实验方法,测定DNA分子中核苷酸的种类及其排列次序,或者测定蛋白质分子中氨基酸的种类及其排列次序。人基因组测序是指测定构成人基因组的约30亿个核苷酸的种类及其排列次序。基因组中的DNA序列可以分为两大类：一类是单一序列,即在基因组中这种核苷酸的排列次序只出现一次或只有一份拷贝;另一类是重复序列。指某种核苷酸排列次序在基因组出现的次数或其拷贝数少则几份,十几份,多的可达几万份甚至几十万份。构成基因的极大多数是单一序列。重复序列则基本上全是非编码序列,它们的生物学功能是一个尚未解开的谜团。遗传密码 genetic code这是支配信使RNA(mRNA)分子中4种核苷酸的线性序列,同由它编码的蛋白质中20种氨基酸的线性序列之间关系的法则。基因是DNA分子。DNA分子由4种核苷酸(A,T,G,C)排列组成。不同的基因所携带的不同的遗传信息,编码在不同的核苷酸序列中。遗传信息要翻译成另一种语言即蛋白质的氨基酸序列,才能实现其生物学功能。可是,DNA并不是直接把遗传信息传递给蛋白质,而是先转录成mRNA,然后以mRNA为中介来决定蛋白质中的氨基酸序列。一个线性mRNA分子的核苷酸序列,决定一个线性的蛋白质分子的氨基酸序列。mRNA同DNA一样,也是由4种核苷酸组成,所不同的只是mRNA用U代替了T,即A,U,G,C4种核苷酸。蛋白质由20种氨基酸组成。mRNA分子中的核苷酸以三个为一组,如AAA,AUA,AUG……构成了一个密码子;一个密码子决定一种氨基酸。mRNA的4种核苷酸组成的密码子可以有4³=64种。64种密码子决定20种氨基酸。因此密码子是冗余的或简并的,即一种氨基酸可以有不止一个密码子。比如编码甘氨酸的密码子就有4个：GGU,GGC,GGA和GGG,编码精氨基酸的密码子则有6个：CGU,CGC,CGA,CGG,AGA和AGG。不同的基因有不同的核苷酸序列,决定不同的氨基酸序列,产生不同的蛋白质,行使不同的生物学功能,最后使生物体出现不同的性状。这种遗传密码是在20世纪60年代早期破译的。基因库 gene pool有性生殖生物的一个群体中,能进行生殖的个体所携带的全部基因,或全部遗传信息,或者是一个群体中所有个体的基因型的汇总。对二倍体生物而言,有N个个体的一个群体的基因库,由2N个单倍体基因组所组成。基因文库 gene library一个生物体的基因组DNA用限制性内切酶部分酶切后,将酶切片段克隆在载体DNA分子中,所有这些插入了基因组DNA片段的载体分子的集合体,将包含了这个生物体的整个基因组,也就是构成了这个生物体的基因文库。基因型分型 genotyping这是确定一条染色体上一些基因,DNA序列或遗传标记的连锁组合,实际上就是确定一条染色体上某个区段的单体型(haplotype)。现在有的译为基因分型是不够确切的,因为分型的不止有基因,而主要是遗传标记。共线性 synteny一个物种的基因组中相互连锁的基因,在另一物种的基因组中也是连锁关系,而且在两个物种的遗传图上的位置也是相似的。例如,人和小鼠之间就有一百多个共线区。在进化过程中一些基因始终保持着连锁关系,这意味着这种连锁可能在一定条件下具有选择上的某种优势。这对研究基因功能之间的相互关系提供了有用的线索。种间同源基因 ortholog不同物种中起源于一个共同的祖先基因的一些同源基因。这些基因通常保持着相同的或相似的功能。种内同源基因 paralog在进化过程中的一个基因通过重复而生成许多个基因,这些基因逐步分化成为不同的基因,这些不同的基因称为种内同源基因。例如,在脊椎动物进化过程中,祖先珠蛋白基因位置重复而后逐步分化成α珠蛋白基因、β珠蛋白基因和肌球蛋白基因等。混编 shufflingShuffling的原意是扑克牌的洗牌,54张牌在洗牌后可以有无数种的排列组合。在新基因的生成和基因进化研究中,借用shuffling这个词,提出了“外显子混编(exon shuffling)”和“结构域混编(domain shuffling)”等假说。即新的基因是由原来的基因打断后的断片混编而成的,或者是由编码蛋白质结构域的基因片段混编而成。这种基因片段可能就是外显子,因此称为外显子混编。表观遗传学 epigenetics研究基因的核苷酸序列不发生改变的情况下,基因表达出现了可遗传的变化的一门遗传学分支学科。表观遗传的现象很多,已知的有DNA甲基化,基因组印记(genomic imprinting)和RNA编辑(RNA editing)等。朊粒 prion蛋白质性质的感染颗粒的简称。(我注意到对这个译名有不同的意见,已提出的有“朊病毒”,“感染朊”或干脆音译为“普立昂”。朊病毒有点牵强附会,prion并不具有病毒的特征。感染朊是可以考虑的,但不如朊粒简明。)酶性核酸 ribozyme具有酶一样催化活性的核酸分子,有的译为“核酶”似不大贴切。* 赵寿元教授是全国科学技术名词审定委员会第四届委员会委员;遗传学名词审定委员会主任(第二届)。(注：“小词典”栏中的词目并不都是经审定过的规范词。)     

科学家培育出“转基因婴儿”

有报道称科学家近日成功培育出世界首批转基因婴儿，这30名健康宝宝在出生前都经历过一系列基因科学实验。该事件在美国甚至在全球都激起了关于伦理的激烈争论。据介绍，目前已有其中的两名婴儿接受检测，科学家发现他们身上含有来自三位“父母”身上的基因。     

遗传学部分新名词的译名和解释

基因组　ｇｅｎｏｍｅＧｅｎｏｍｅ这个名词于 1 92 2年第一次出现在遗传学文献中。中文译名为染色体组 ,后又译为基因组。随着遗传学研究的进展对基因组的涵义不断地赋以新的内容。一般的定义是单倍体细胞中的全套染色体为一个基因组 ,或是单倍体细胞中的全部基因为一个基因组。可是基因组测序的结果发现基因编码序列只占整个基因组序列的很小一部分。比如 ,人基因组中编码序列只占 5 %左右 ,换言之 ,人基因组中的非编码序列占 95 %以上。因此 ,基因组应该指单倍体细胞中包括编码序列和非编码序列在内的全部ＤＮＡ分子。说得更确切些 ,核基…     

破解医学界的"哥德巴赫猜想"

春节前,又有50名出生在协和医院的老人回到协和医院进行体检。他们成为节前为求解医学“哥德巴赫猜想”而进行体检的最后一批老人。至此,当年在协和医院出生的婴儿已经找到900人。该研究项目负责人张振馨教授表示,按此进度,医学界“哥德巴赫猜想”———“胎儿宫内发育状况和老年后的一些慢性病有关联”———将在2005年被协和医院破解。医学界的“哥德巴赫猜想”“母亲怀孕状况是否影响婴儿一生健康”一直是医学上的一个未解之谜。这一猜想是由世界著名遗传学家马丁(Martyn)提出的。他认为,胎儿在子宫里发育的状况与其老年后的一些慢性病…     

生物信息学

生物信息学(Bioinformatics)是一门生物学与信息学交叉而成的年轻学科,旨在研究生物系统与生物过程的信息量与信息流,以便支持人口与健康、农业生产、创新材料和资源环境等领域的研发计划。其中基因组信息学(genome informatics)、结构生物信息学(Structural Bioinformatics)和神经信息学(Neuroinformatics)是较热门的分支。生物信息学由数据库、应用软件和因特网三大要素组成。20世纪60年代,蛋白质氨基酸序列和蛋白质三维晶体结构测定成功后,出现存储与研究蛋白质序列信息与结构信息的工作,像美国女科学家Dayhoff建立了第一个分子生物学数据库“Atlas of protein sequence and structure”,亦即现今数据库PIR的前身;Zuckerkandl与Pauling提出运用蛋白质序列推断生物种族的进化历史以及Anfinsen根据核酸酶再折叠试验提出“氨基酸序列决定它的三维结构”原理。到70年代核酸序列测定已获成功,特别是Sanger等人开始病毒基因组的测序工作,吸引了众多计算机科学家、数学家和物理学家加盟,去实现数据在线采集与建立数据库以及数据检索、处理、分析、显示和流通等目的。经过近十年的努力,取得一批崭新成果,分别收录于1982年、1984年和1986年的《核酸研究》(Nucleic Acid Research)的特刊中。随后蛋白质序列库PIR与SwissProt,核酸序列库GenBank与EMBL以及蛋白质结构库相继出台服务。以上计算分子生物学工作和数据库建设为90年代诞生生物信息学准备了科技条件。1986年美国科学家Dulbecco在《科学》(Science)上发表题为《癌症研究的转折点——测定人类基因组序列》的文章,在科技界引起了强烈反应。经过激烈的辩论,终于在1990年公布了美国的人类基因组计划,随后形成国际人类基因组计划。在它的第一个五年计划中,第三项目标是基因组信息学,要求研发有效的数据库、应用软件和网络传输等信息技术,来支撑大规模图谱与测序以及诠释基因组信息。同年,召开了第一届国际生物信息学会议。在第二届国际会议上正式使用Bioinformatics一词。到2001年已是第10届会议,会议内容涉及序列和结构数据库、基因识别、基因组比较、基因组功能分析、DNA芯片信息学、分子进化和蛋白质组学等方面。还有每年一次的计算分子生物学会议,像国际计算分子生物学会议(RECOMB),生物计算太平洋会议和分子生物学智能系统国际会议(ISMB)等,是国际生物信息学界的盛会。我国的生物信息学工作是逐步地发展起来的。20世纪80年代初仅在中国科学院生物化学研究所与生物物理研究所和内蒙古大学物理系艰难地开展一些计算分子生物学的工作,像RNA二级结构预测、分子动力学、核酸序列的统计分析和蛋白质二级结构预测以及精神分裂症的脑复杂度分析等。至1986年,国家“863计划”支持几个单位用计算生物学实施蛋白质工程,如中国科学院的生物化学所、生物物理所和药物所,以及北京大学化学系和中国科大生物系。1990年这些单位率先开展生物信息学研究工作和实施相应的博士和博士后培养计划。1992年中国生物物理学会召开以“蛋白质工程、基因组分析与非线性生物学”为题的全国首届生物信息学会议,比首届国际生物信息学会议仅晚2年,但没有引起管理层和科技界注意。随后,北京大学化学系与生物系也分别开放蛋白质结构库(PDB)和欧洲生物信息学研究所(EBI)映象数据库服务。几年后,国际“基因组计划”变得十分火热。国内随即成立中国科学院国家基因研究中心和中国人类基因组南、北研究中心,分别负责“水稻基因组计划”和“人类基因组计划”。其中,中国科学院遗传所的人类基因组中心异军突起,克服重重困难于1999年9月代表中国承担国际人类基因组计划中1%的任务,即3号染色体短臂上的一个约30MB区域的测序。它成为中国各个基因组项目中最具影响和实际产出最明确的主要部分。由此,生物信息学顿时成为公众宠儿,科技界角逐的领域。除此之外,1993年美国国立健康研究院(NIH)宣布实施“人脑计划”。在头五年中主要发展神经信息学(Nuroinformatics),并于2000年6月在《自然》(Nature)杂志发文提议建立国际神经信息网络。国内与此差距甚大,但仍有积极响应。人类基因组计划的工作方式在生物领域中是前所未有的,采用了工业化模式的大科学工程。生物信息学解决了由此产生的海量信息的采集、存储、处理、共享、流通、服务和开发等挑战性问题。至今即将完成或已经完成测序的有人、褐鼠、黑腹果蝇、秀丽线虫、拟南芥菜、水稻、啤酒酵母等真核生物以及近百种微生物。其中重大的成就有：1.整基因组的测序原理和集装方案的提出和实行。从20世纪70年代简单病毒基因组测序开始到如今实施整基因组测序和集装,历经了整整20年的努力。2.从集装成的基因组序列预测基因,提示蛋白质功能,结构与功能分类,最后构成面向对象的数据库(ACEDB),无不依赖于生物信息学的支撑。3.后基因组的发展,如结构基因组学,功能基因组学,蛋白质组学、疾病基因组学,药物基因组学和环境基因组学等,更离不开高效、灵敏和准确的生物信息学。其中阵列信号检测(如DNA/Protein chip)的统计分析和众多基因组间的平行比较是典型的例子。与国际上生物信息学的重大成就相比,我国的研究呈现三种状况：一是序列基因组学(图谱与测序)中所用的生物信息科技(软硬件)多半从国外移植和拷贝;二是依靠国外生物信息中心(例如EBI和NCBI等)建立北京大学生物数据映象中心;三是中国生物信息学的本土基础力量较薄弱。尽管如此,仍取得了一些好的成果。这些成果包括：1.中国科技大学施蕴渝院士的研究组成功地发展了分子动力学,且用于蛋白质工程。尤其她将分子动力学和量子化学程序结合用来模拟酶促反应,是国际上少数成功事例之一。2.应用序列同源性搜索和基因电子克隆技术大大加快了新基因的发现。例如夏家辉院士的研究组发现了遗传性高频耳聋的疾病基因以及克隆了新的蛋白质激酶基因DyRk3和识别了人的auxilin基因。3.中国科学院生物化学研究所丁达夫研究组根据分子生物学的序列、结构和功能的基础关系在三个方面得到了好结果：① 从序列模建蛋白质三维结构。其中关键一步是序列—结构联配,在国际上是较早实行者之一。② 蛋白质分子设计。其中创新之处是氨基酸序列选择、侧链构象安装和主链骨架柔性的平行组合筛选,以及在小分子骨架上嫁接功能活性区。③ 基因组功能预测。其特点是发展了进化踪迹法,比通常的同源搜索方法有较高的正确率,且可延拓到细胞生化功能(代谢途径与调控网络)的预测。4.另外,中国科学院生物物理研究所陈润生研究组发现基因组的Junk DNA序列(即不编码基因的DNA序列)可能存在特异的编码方法,且与基因组调控网络关联。还有,中国科学院昆明动物所刘次全研究组,北京大学来鲁华研究组,以及内蒙古大学罗辽复研究组在结构生物信息学和基因组统计分析方面都有显著的成就。今年二月份《自然》和《科学》分别公布了国际人类基因组联合体和Celera基因组公司的人基因组测序结果。他们都认为这只是破解生命奥秘的良好开端,而不是完满的结束,基因组功能是永恒的主题。而且提出了一些实质性的问题,例如：1.基因组复杂性。虽然人和大猩猩的基因组仅差1%～2%,但是他们的基因组表达及其调控乃至整体行为却有很大差异。基因组复杂性同基因数、神经元数和细胞类型数没有直接关联。有人提出生化网络(代谢和调控)的复杂性才是基因组复杂性的表现。2.基因表达图谱(像DNA chip)可揭示整体细胞基因表达信息,是基因组功能分析方面的主要进展。然而细胞或组织中的mRNA丰度与蛋白质丰度的统计关联是不显著的(在人肝中0.48,在酶中小于0.4),因此基因组的后翻译修饰及其与环境的相互作用(epigenetics)对于理解生命的活动是不可缺少的,从而必须开展蛋白质组学和环境基因组学的研究计划,药物基因组学才能有较大的发展。毫无疑问,面对这些巨大系统工程,生物信息学看到的既有挑战又有机遇。     

当人类生命被设计"基因编辑婴儿"背后的伦理

日前,有消息人士称南方科技大学原副教授贺建奎已于近期出狱. 这条消息让我们回忆起2018年年底的"基因编辑婴儿"事件:贺建奎利用基因编辑技术,在至少7对艾滋病夫妇的受精卵中修改了一个名为CCR5的基因,而且一对夫妇的双胞胎女儿已经出生.     

基因编辑 纠正错误的“生命魔剪”

<正>当基因片段出现错误,人就会生病。过去,能够无障碍阅读这本“基因书”就是很了不起的事情了,但今天的科学家们已经可以运用各种技术,去纠正“书”中出现的错误。每个人的基因组都是独一无二的特殊存在,是“我”之所以是“我”,而不是其他任何人的独特编码。如果将每个人的基因组都看作一本书,书中的篇章词句就是大大小小的基因片段,它们讲述着生命体从出生、生长发育到死亡的所有故事。当基因片段出现错误,人就会生病。过去,能够无障碍阅读这本“基因书”就是很了不起的事情了,但今天的科学家们已经可以运用各种技术,去纠正“书”中出现的错误。     

科学家筛选出远古北京人基因组

<正>北京房山田园洞曾出土一具四万年前男性的骨骼化石。中国科学院古脊椎动物与古人类研究所的研究人员们和德国合作开发的一种特殊的捕获技术,将混杂在大量微生物DNA中极其微量的古人类的DNA筛选出来,并进行了测序。由此,中国地区古人类的第一个基因组、整个东亚地区最古老的人类基因组诞生。科学家们对这一难得的基因组数据进行了充分研究,并将其与世界     

冰人奥兹的最后晚餐

冰人奥兹5000年前在蒂罗尔州阿尔卑斯山脉迈出人生中的最后一步至少2个小时前,吃下他的最后一顿饭——野山羊肉。这是科学家上周在第七届木乃伊研究世界大会上给出的结论,他们通过对奥兹进行新的基因组测序和详细的牙齿分析,还断定这个冰人长着棕色眼睛,可能并不太爱刷牙。1991年,德国旅行者在意大利境内的阿尔卑斯山脉发现冰人奥兹,     

最大规模人类遗传变异体目录公布

正英国《自然》《自然·通讯》《自然·医学》杂志近日同时发表来自多家研究机构的一系列报告,集中描述了对一个汇集了逾14万人样本的数据库——基因组聚集数据库(gnom AD)的应用,该数据库拥有迄今最大规模的人类遗传变异体公开目录,是我们深入认识人类基因功能、发现新疾病相关基因的宝贵资源。人类基因组中绝大多数基因的功能依然未知。揭示基因功能的一种方法是观察基因发生突变后的结果。这些变异体往往会产生不良结果,但通常较为罕见。大规模基因测序研究有助于考察这些功能丧